Randomizare mendeliană - Mendelian randomization

În epidemiologie , randomizarea mendeliană (prescurtată în mod obișnuit la MR) este o metodă care utilizează variația măsurată a genelor pentru a interoga efectul cauzal al unei expuneri asupra unui rezultat. Conform ipotezelor cheie (a se vedea mai jos), proiectarea reduce atât cauzalitatea inversă, cât și confuzia, care deseori împiedică sau induc în eroare interpretarea rezultatelor din studiile epidemiologice.

Proiectarea studiului a fost propusă pentru prima dată în 1986 și ulterior descrisă de Gray și Wheatley ca o metodă pentru obținerea unor estimări imparțiale ale efectelor unei variabile cauzale supuse fără efectuarea unui studiu controlat randomizat tradițional (adică „standardul de aur” în epidemiologie pentru stabilirea cauzalității) . Acești autori au inventat și termenul de randomizare mendeliană . Descrierea, aplicarea, interpretarea și rafinamentul metodei de randomizare mendeliană au fost inițiate de George Davey Smith, grupul său de la Universitatea din Bristol și colaboratori la nivel mondial.

Motivație

Unul dintre obiectivele predominante ale epidemiologiei este identificarea cauzelor modificabile ale rezultatelor sănătății și ale bolilor, în special a celor care prezintă probleme de sănătate publică . Pentru a stabili dacă modificarea unei anumite trăsături (de exemplu, printr-o intervenție, tratament sau schimbare de politică) va transmite un efect benefic în cadrul unei populații, sunt necesare dovezi ferme că această trăsătură determină rezultatul interesului. Cu toate acestea, multe modele de studii epidemiologice observaționale sunt limitate în ceea ce privește capacitatea de a discerne corelația de cauzalitate - în mod specific dacă o anumită trăsătură determină un rezultat de interes, este pur și simplu legată de acel rezultat (dar nu îl provoacă) sau este o consecință a rezultatului în sine . Doar primele vor fi benefice într-un cadru de sănătate publică în care scopul este de a modifica acea trăsătură pentru a reduce povara bolii. Există multe modele de studii epidemiologice care urmăresc să înțeleagă relațiile dintre trăsăturile dintr-un eșantion de populație, fiecare cu avantaje și limitări comune și unice în ceea ce privește furnizarea de dovezi cauzale, „standardul de aur” fiind studii randomizate controlate .

Demonstrațiile de succes bine cunoscute ale dovezilor cauzale consecvente în mai multe studii cu diferite modele includ legăturile cauzale identificate între fumat și cancerul pulmonar și între tensiunea arterială și accident vascular cerebral. Cu toate acestea, au existat și eșecuri notabile atunci când expunerile ipotezate ca fiind un factor de risc cauzal pentru un anumit rezultat au fost arătate ulterior prin studiile controlate randomizate bine efectuate, care nu sunt cauzale. De exemplu, anterior se credea că terapia de substituție hormonală ar preveni bolile cardiovasculare , dar acum se știe că nu are un astfel de beneficiu și poate afecta negativ sănătatea. Un alt exemplu notabil este cel al seleniului și cancerului de prostată. Unele studii observaționale au constatat o asociere între niveluri mai mari de seleniu circulante (de obicei dobândite prin diferite alimente și suplimente alimentare) și un risc mai mic de cancer de prostată. Cu toate acestea, procesul de prevenire a cancerului cu seleniu și vitamina E (SELECT) a arătat dovezi că suplimentarea dietetică cu seleniu a crescut de fapt riscul de cancer de prostată și de prostată avansat și a avut un efect suplimentar în afara țintei asupra creșterii riscului de diabet de tip 2.

Astfel de neconcordanțe între studiile epidemiologice observaționale și studiile controlate randomizate sunt probabil o funcție a factorilor de confuzie socială, comportamentală sau fiziologică în multe modele epidemiologice observaționale, care sunt deosebit de dificil de măsurat cu precizie și dificil de controlat. Mai mult, studiile controlate randomizate sunt de obicei costisitoare, consumatoare de timp și laborioase, iar multe descoperiri epidemiologice nu pot fi reproduse etic în studiile clinice.

Abordarea randomizării

„Genetica se află într-adevăr într-o stare deosebit de favorizată, în sensul că Providența a protejat geneticianul de multe dintre dificultățile unei comparații controlate în mod fiabil. Diferitele genotipuri posibile de la aceeași împerechere au fost frumos randomizate de procesul meiotic. Un control mai perfect al condițiilor este cu greu posibil, decât cel al genotipurilor diferite care apar în aceeași așternut. ” - RA Fisher

Randomalizarea mendeliană (MR) este o metodă care permite testarea sau, în anumite cazuri, estimarea unui efect cauzal din datele observaționale în prezența unor factori de confuzie . Folosește polimorfisme genetice comune cu efecte bine înțelese asupra tiparelor de expunere (de exemplu, înclinația de a bea alcool) sau efecte care imită pe cele produse de expuneri modificabile (de exemplu, colesterolul crescut din sânge). Important, genotipul trebuie să afecteze starea bolii numai indirect, prin efectul său asupra expunerii interesului.

Deoarece genotipurile sunt atribuite aleatoriu atunci când sunt transmise de la părinți la descendenți în timpul meiozei , dacă presupunem că alegerea partenerului nu este asociată cu genotipul ( panmixia ), atunci distribuția genotipului populației nu ar trebui să aibă legătură cu factorii de confuzie care afectează de obicei studiile epidemiologice observaționale. În acest sens, randomizarea mendeliană poate fi considerată un studiu controlat randomizat „natural”. Deoarece polimorfismul este instrumentul, randomizarea mendeliană este dependentă de studii anterioare de asociere genetică care au furnizat gene candidate bune pentru răspuns la expunerea la risc.

analize statistice

Din perspectivă statistică, randomizarea mendeliană (MR) este o aplicație a tehnicii variabilelor instrumentale cu genotip care acționează ca instrument pentru expunerea interesului. Metoda a fost, de asemenea, utilizată în cercetarea economică care studiază efectele obezității asupra câștigurilor și a altor rezultate ale pieței muncii.

Precizia MR depinde de o serie de ipoteze: Că nu există o relație directă între variabila instrumentală și variabilele dependente și că nu există relații directe între variabila instrumentală și orice posibile variabile de confuzie. Pe lângă faptul că este indus în eroare de efectele directe ale instrumentului asupra bolii, analistul poate fi indus în eroare și prin dezechilibru de legătură cu variante nemăsurate direct-cauzale, heterogenitate genetică , pleiotropie (adesea detectată ca o corelație genetică ) sau stratificarea populației . Randomalizarea mendeliană este utilizată pe scară largă în analiza datelor studiului de asociere pe scară largă a genomului , care poate adopta un design de caz-control. Ipotezele convenționale pentru variabilele instrumentale sub un design de caz-control sunt făcute în schimb în populația de controale. Ignorarea tendinței de constatare a unui studiu caz-control atunci când se efectuează o randomizare mendeliană poate duce la o tendință considerabilă în estimarea efectelor cauzale.

Istorie

Bazele MR au fost inventate de Martijn B. Katan în 1986, când a sugerat utilizarea alelelor apolipoproteinei E , care au avut efecte cunoscute asupra nivelului colesterolului din sânge, pentru a studia cauzalitatea dintre colesterolul din sânge și cancer. Cu toate acestea, MR se bazează pe variabile instrumentale ale econometriei, care au fost deja inventate în 1928 de Philip Green Wright și Sewall Wright . Termenul de "randomizare mendeliană" a fost folosit pentru prima dată de Richard Gray și Keith Wheatley în 1991. Provine de la numele lui Gregor Mendel și de faptul că alelele sunt distribuite aleatoriu la oameni la fertilizare . Studiile MR au devenit mai frecvente între 2007-2010 datorită progresului coincident al omicilor - tipul cercetării genetice, care a furnizat o mulțime de conexiuni necunoscute anterior între alele și expuneri modificabile.

Referințe

Lecturi suplimentare

linkuri externe