Microcimerism - Microchimerism

În timpul sarcinii, poate apărea un trafic bidirecțional de celule imune prin placentă. Celulele schimbate se pot înmulți și stabili linii celulare de lungă durată, care sunt active imunologic chiar și la câteva decenii după naștere.

Microcimerismul este prezența unui număr mic de celule care provin de la un alt individ și, prin urmare, sunt distincte genetic de celulele individului gazdă. Acest fenomen poate fi legat de anumite tipuri de boli autoimune ; cu toate acestea, mecanismele responsabile pentru această relație sunt neclare. Termenul provine de la prefixul „micro” + „himerism” bazat pe Chimera mitologiei grecești.

Tipuri

Uman

La om (și poate în toate placentalele ), cea mai comună formă este microchimerismul fetomaternal (cunoscut și sub denumirea de microchimerism celular fetal sau himerism fetal ) prin care celulele de la un făt trec prin placentă și stabilesc linii de celule în cadrul mamei. S-a documentat că celulele fetale persistă și se înmulțesc la mamă timp de câteva decenii. Fenotipul exact al acestor celule este necunoscut, deși au fost identificate mai multe tipuri diferite de celule, cum ar fi diverse linii imune, celule stem mezenchimale și celule derivate din placentă. Un studiu realizat în 2012 la Centrul de Cercetare a Cancerului Fred Hutchinson , Seattle, a detectat celule cu cromozomul Y în mai multe zone ale creierului femeilor decedate.

Microcimerismul fetomaternal apare în timpul sarcinii și la scurt timp după naștere pentru majoritatea femeilor. Cu toate acestea, nu toate femeile care au avut copii conțin celule fetale. Studiile sugerează că microchimerismul fetomaternal ar putea fi influențat de liganzii asemănători imunoglobinei (KIR) . Limfocitele influențează, de asemenea, dezvoltarea microchimerismului fetomaternal persistent, deoarece celulele ucigașe naturale compun aproximativ 70% din limfocite în primul trimestru de sarcină. Modelele KIR asupra celulelor ucigașe naturale ale mamei și liganzii KIR asupra celulelor fetale ar putea avea un efect asupra microchimerismului fetomaternal. Într-un studiu, mamele cu KIR2DS1 au prezentat niveluri mai ridicate de microchimerism fetomaternal în comparație cu mamele care au fost negative pentru acest KIR activator.

Consecințele potențiale ale acestor celule asupra sănătății sunt necunoscute. O ipoteză este că aceste celule fetale ar putea declanșa o reacție grefă contra gazdă care duce la boli autoimune . Aceasta oferă o explicație potențială pentru motivul pentru care multe boli autoimune sunt mai răspândite la femeile de vârstă mijlocie. O altă ipoteză este că celulele fetale găzduiesc țesut matern rănit sau bolnav, unde acționează ca celule stem și participă la reparare. De asemenea, este posibil ca celulele fetale să fie pur și simplu nevinovați și să nu aibă niciun efect asupra sănătății materne.

După naștere, aproximativ 50-75% dintre femei poartă linii celulare imune fetale. Celulele imune ale mamei se găsesc și la descendenți care cedează în microchimerismul matern → fetal , deși acest fenomen este aproximativ la jumătate la fel de frecvent ca primul.

De asemenea, s-a demonstrat că microchimerismul există după transfuzii de sânge la o populație grav imunodeprimată de pacienți care au suferit traume .

Alte surse posibile de microchimerism includ gestația , fratele mai mare al unui individ, fratele geamăn sau geamănul dispărut, celulele fiind primite în uter. Microcimerismul fetal-matern este predominant în special după avort sau avort spontan.

Animal

Microcimerismul apare la majoritatea perechilor de gemeni la bovine . La bovine (și alte bovine ), placentele gemenilor fraterni se fuzionează de obicei, iar gemenii împart circulația sângelui, rezultând schimbul de linii celulare. Dacă gemenii sunt o pereche bărbat-femeie, atunci rezultă microchimerismul XX / XY, iar hormonii masculini parțial masculinizează junincă (femelă), creând o junincă martin sau freemartin . Freemartinele par femele, dar sunt infertile și, prin urmare, nu pot fi utilizate pentru reproducere sau producția de lactate . Microcimerismul oferă o metodă de diagnosticare a afecțiunii, deoarece materialul genetic masculin poate fi detectat într-o probă de sânge.

Microcimerismul fetomaternal în creier

Mai multe studii au identificat ADN-ul masculin atât în ​​creierul uman cât și în cel al șoarecilor mamelor după sarcina unui făt masculin. S-a sugerat că celulele derivate din făt se pot diferenția în cele capabile să prezinte imunomarcatori neurotipici pe suprafața lor. Nu au existat dovezi puternice care să afirme că microchimerismul creierului matern duce la boli, cu toate acestea, boala Parkinson se corelează cu o incidență mai mare a microchimerelor cerebrale. Studiile privind boala Alzheimer susțin aproape corelația opusă, cu cât sunt prezente mai multe celule derivate din făt, cu atât este mai mică șansa ca pacientul să fi avut Alzheimer.

Toleranță maternă la antigenele paterno-fetale

Există multe mecanisme la interfața materno-fetală pentru a preveni respingerea imună a celulelor fetale. Cu toate acestea, la femeile gravide apar modificări sistemice imunologice. De exemplu, starea femeilor care suferă de tulburări autoimune (de exemplu artrita reumatoidă, scleroza multiplă) se îmbunătățește în timpul sarcinii. Aceste modificări ale răspunsurilor imune în timpul sarcinii se extind la componentele materne specifice antigenelor fetale, din cauza transferului de celule feto-materne și a reținerii lor în țesuturile mame. În timpul sarcinii, numărul de celule fetale din țesuturile materne crește și se corelează cu expansiunea celulelor T reglatoare CD4 + (Tregs). Scăderea expansiunii și acumularea deciduală a Treg cauzează complicații ale sarcinii (preeclampsie, avorturi). La modelele de șoareci, majoritatea celulelor T CD8 + fetale specifice mamei suferă deleție clonală și exprimă niveluri scăzute de receptori de chemokine și liganzi - acest lucru împiedică intrarea celulelor T CD8 + fetale specifice rămase în interfața materno-fetală. Celulele T CD4 + specifice fătului mamei proliferează și, datorită expresiei FOXP3, se diferențiază în celule Treg. Modelele de șoareci arată că celulele Treg specifice fătului sunt necesare pentru o sarcină de succes.

Toleranță fetală la antigene materne neheredate

Celulele T fetale se acumulează în timpul dezvoltării in utero. Chiar dacă fătul este expus la antigene materne non-moștenite (NIMAs), celulele T CD4 + fetale sunt capabile de proliferare indusă de alloantigen, diferențându-se preferențial de celulele Treg și prevenind un răspuns imun fetal la antigenele materne. Această toleranță imună extinsă persistă atât la mamă, cât și la descendenți după naștere și permite păstrarea celulelor microchimere în țesuturi.

Toleranță postnatală la NIMA

Toleranța specifică NIMA determină unele fenotipuri imunologice interesante: sensibilizarea la antigenele factorului Rh Rh (eritrocit) este redusă la femeile Rh născute la femei Rh +, supraviețuirea pe termen lung a alogrefei renale este îmbunătățită la perechile de frați donator-primitor NIMA sau acutitate a transplantului de măduvă osoasă boala grefă-contra-gazdă este redusă, atunci când primitorii de celule stem donatoare sunt compatibili cu NIMA. Studiile pe animale încrucișate arată că, atunci când expunerea postnatală la NIMA, deși alăptarea este eliminată, supraviețuirea alogrefelor potrivite cu NIMA este redusă. Acest lucru sugerează că pentru a menține toleranța specifică NIMA la descendenți, alăptarea este esențială, dar ingestia de celule mamice singure nu primește toleranța specifică NIMA. Atât expunerea prenatală, cât și cea postnatală la celulele mamei sunt necesare pentru a menține toleranța specifică NIMA.

Beneficiile celulelor microchimere

Severitatea tulburărilor autoimune preexistente este redusă în timpul sarcinii și este cel mai evident atunci când nivelul celulelor microchimere fetale este cel mai ridicat - în ultimul trimestru. Aceste celule pot înlocui, de asemenea, celulele materne rănite și pot recupera funcția țesuturilor (modelul de șoarece cu diabet zaharat de tip I a arătat înlocuirea celulelor defecte ale insulelor materne cu celule pancreatice derivate din făt). Celulele microchimere fetale se pot diferenția în tipuri de celule care se infiltrează și înlocuiesc celulele rănite în modele de boală Parkinson sau infarct miocardic. De asemenea, ajută la vindecarea rănilor prin neoangiogeneză. Sămânțarea celulelor microchimere fetale în țesuturile materne a fost propusă pentru a promova îngrijirea descendenților după naștere (însămânțarea țesutului mamar matern poate promova alăptarea, iar însămânțarea creierului poate spori atenția maternă).

Relația cu bolile autoimune și cancerul de sân

Microcimerismul a fost implicat în bolile autoimune. Studii independente au sugerat în mod repetat că celulele microchimerism de origine fetală poate fi implicată în patogeneza a sclerozei sistemice . Mai mult, celulele microchimere de origine maternă pot fi implicate în patogeneza unui grup de boli autoimune găsite la copii, adică miopatii inflamatorii idiopatice juvenile (un exemplu ar fi dermatomiozita juvenilă ). Microcimerismul a fost implicat în continuare în alte boli autoimune, inclusiv lupus eritematos sistemic . Dimpotrivă, o ipoteză alternativă cu privire la rolul celulelor microchimere în leziuni este că acestea pot facilita repararea țesutului organului deteriorat.

Mai mult, celulele imune fetale au fost, de asemenea, frecvent găsite în stroma cancerului de sân în comparație cu probele luate de la femei sănătoase. Cu toate acestea, nu este clar dacă liniile de celule fetale promovează dezvoltarea tumorilor sau, dimpotrivă, protejează femeile de dezvoltarea carcinomului mamar.

Lupus eritematos sistemic

Prezența celulelor fetale la mame poate fi asociată cu beneficii atunci când vine vorba de anumite boli autoimune. În special, celulele fetale masculine sunt legate de ajutorul mamelor cu lupus eritematos sistemic . Când au fost luate biopsii renale de la pacienții cu nefrită lupică, ADN-ul a fost extras și rulat cu PCR . ADN-ul fetal masculin a fost cuantificat și s-a constatat prezența unor secvențe specifice de cromozomi Y. Femeile cu nefrită de lupus care conțin celule fetale masculine în biopsiile renale au prezentat o funcționare mai bună a sistemului renal . Nivelurile de creatinină serică , care sunt legate de insuficiența renală, au fost scăzute la mamele cu niveluri ridicate de celule fetale masculine. În schimb, femeile fără celule fetale masculine care aveau nefrită lupică au prezentat o formă mai gravă de glomerulonefrită și niveluri mai ridicate de creatinină serică.

Rolul specific pe care îl joacă celulele fetale în microchimerism legat de anumite boli autoimune nu este pe deplin înțeles. Cu toate acestea, o ipoteză afirmă că aceste celule furnizează antigeni , provocând inflamații și declanșând eliberarea diferitelor antigene străine. Acest lucru ar declanșa o boală autoimună în loc să servească drept terapeutic. O altă ipoteză afirmă că celulele microchimere fetale sunt implicate în repararea țesuturilor. Când țesuturile se inflamează, celulele microchimere fetale merg la locul deteriorat și ajută la repararea și regenerarea țesutului.

Boala tiroidiană

Microcimerismul matern fetal poate fi legat de bolile tiroidiene autoimune. Au fost raportate cazuri de celule fetale în mucoasa sângelui și a glandelor tiroide ale pacienților cu boală tiroidiană autoimună. Aceste celule ar putea fi activate după nașterea bebelușului după ce se pierde suprimarea imunității la mamă, sugerând un rol al celulelor fetale în patogeneza unor astfel de boli. Două tipuri de boli tiroidiene, tiroidita Hashimoto (HT) și boala Graves (GD) prezintă similitudini cu boala grefei față de gazdă care apare după transplanturi de celule stem hematopoietice . Celulele fetale colonizează țesuturile materne precum glanda tiroidă și sunt capabile să supraviețuiască mulți ani postpartum. Aceste celule microchimere fetale din tiroidă apar în sângele femeilor afectate de boli tiroidiene.

Sindromul Sjögren

Sindromul Sjögren (SS) este o boală reumatică autoimună a glandelor exocrine. Incidența crescută a SS după naștere sugerează o relație între SS și sarcină și acest lucru a dus la ipoteza că microchimerismul fetal poate fi implicat în patogeneza SS. Studiile au arătat prezența celulelor fetale cromozomiale Y pozitive în glandele salivare minore la 11 din 20 de femei cu SS, dar numai la unul dintre cele opt controale normale. Celulele fetale din glandele salivare sugerează că pot fi implicate în dezvoltarea SS.

Lichen plan oral

Lichen planus (LP) este o boală cronică autoimună mediată de celule T de etiologie necunoscută. Femelele au o prevalență de trei ori mai mare decât bărbații. LP se caracterizează prin infiltrarea limfocitelor T în nivelurile inferioare ale epiteliului, unde afectează celulele bazale și provoacă apoptoză. Microcimerismul fetal poate declanșa o reacție a fătului împotriva gazdei și, prin urmare, poate juca un rol în patogeneza bolilor autoimune, inclusiv LP.

Cancer mamar

Sarcina are un efect pozitiv asupra prognosticului cancerului de sân conform mai multor studii, de asemenea, pare să crească șansa de supraviețuire după diagnosticul acestei boli tumorale. Posibilele efecte pozitive ale sarcinii ar putea fi explicate prin persistența celulelor fetale în sânge și țesuturile materne.

Celulele fetale migrează probabil din sângele periferic în țesutul tumoral, unde sunt așezate preferențial în stroma tumorii și concentrația lor scade pe măsură ce se apropie de țesutul mamar sănătos. Există două mecanisme sugerate prin care celulele fetale ar putea avea un efect pozitiv asupra prognosticului cancerului de sân. Primul mecanism sugerează că celulele fetale supraveghează numai celulele canceroase și atrag componente ale sistemului imunitar dacă este necesar. A doua opțiune este că reducerea reglării sistemului imunitar indusă de prezența celulelor fetale ar putea duce în cele din urmă la prevenirea cancerului, deoarece femeile la care este prezentă CMC produc concentrații mai mici de mediatori inflamatori, ceea ce poate duce la dezvoltarea țesutului neoplazic. .

Efectul depinde, de asemenea, de nivelul microchimerismului: hipercimerismul (un grad prea ridicat de microchimerism) poate, precum și hipochimerismul (rata scăzută a microchimerismului), să fie legate de efectul negativ al FMC și astfel pot promova un prognostic mai prost al cancerului de sân. Aparent, femeile cu cancer mamar pot eșua în procesul de obținere și menținere a celulelor fetale alogene. Concentrația scăzută și / sau absența completă a celulelor fetale ar putea indica o predispoziție la dezvoltarea procesului malign.

Alte tipuri de cancer

Studiul S. Hallum arată o asociere între celulele fetale de origine masculină și riscul de cancer ovarian. Prezența cromozomului Y a fost utilizată pentru a detecta celulele străine în sângele femeilor. Microcimerismul este rezultatul sarcinii, posibilitatea ca celulele străine să aibă origine transfuzională sau de transplant a fost respinsă din cauza sănătății femeilor. Femeile care au testat pozitiv pentru celulele de microchimerism de origine masculină au avut rate de risc reduse ale cancerului ovarian decât femeile care au testat negativ. Sarcina la vârste mai mari poate reduce riscul de cancer ovarian. Numărul de celule microchimere scade după sarcină, iar cancerul ovarian este cel mai frecvent la femeile aflate în postmenopauză. Acest lucru sugerează că microchimerismul fetal poate juca un rol protector și în cancerul ovarian. Celulele microchimere se aglomerează, de asemenea, de câteva ori mai mult în tumorile pulmonare decât în ​​țesutul pulmonar sănătos din jur. Celulele fetale din măduva osoasă merg la locurile tumorale unde pot avea funcții de reparare a țesuturilor. Microcimerismul originii traficului de celule fetomaterne ar putea fi asociat cu patogeneza sau progresia cancerului de col uterin. Celulele masculine au fost observate la pacienții cu cancer de col uterin, dar nu și la controalele pozitive. Celulele microchimere pot induce modificarea sistemului imunitar al femeii și pot face țesutul cervical mai susceptibil la infecția cu HPV sau pot oferi un mediu adecvat pentru creșterea tumorii.

Rolul microchimerismului în vindecarea rănilor

Celulele fetale microchimere au exprimat colagenul I, III și TGF-β3 și au fost identificate în cicatricile de cezariană maternă vindecate. Acest lucru sugerează că aceste celule migrează la locul de deteriorare din cauza semnalelor de leziuni ale pielii materne și ajută la repararea țesuturilor.

Celule stem

Modele animale

Microcimerismul fetomaternal a fost demonstrat în investigații experimentale dacă celulele fetale pot traversa bariera hematoencefalică la șoareci. Proprietățile acestor celule le permit să traverseze bariera hematoencefalică și să țintească țesutul cerebral rănit. Acest mecanism este posibil deoarece celulele sanguine din cordonul ombilical exprimă unele proteine ​​similare cu neuronii . Când aceste celule sanguine din cordonul ombilical sunt injectate la șobolani cu leziuni cerebrale sau accident vascular cerebral, acestea intră în creier și exprimă anumiți markeri ai celulelor nervoase. Datorită acestui proces, celulele fetale pot pătrunde în creier în timpul sarcinii și se pot diferenția în celule neuronale. Microcimerismul fetal poate apărea în creierul mouse-ului matern , răspunzând la anumite indicii din corpul matern.

Implicații asupra sănătății

Microcimerismul fetal ar putea avea o implicație asupra sănătății materne. Izolarea celulelor în culturi poate modifica proprietățile celulelor stem, dar în timpul sarcinii efectele celulelor stem fetale pot fi investigate fără culturi in vitro. Odată caracterizate și izolate, celulele fetale care sunt capabile să traverseze bariera hematoencefalică ar putea avea impact asupra anumitor proceduri. De exemplu, izolarea celulelor stem poate fi realizată prin preluarea lor din surse precum cordonul ombilical. Aceste celule stem fetale pot fi utilizate în perfuzie intravenoasă pentru a repara țesutul cerebral. Modificările hormonale din sarcină modifică neurogeneza, care ar putea crea medii favorabile pentru celulele fetale să răspundă la leziuni.

Funcția adevărată asupra celulelor fetale la mame nu este pe deplin cunoscută, cu toate acestea, au fost raportate efecte pozitive și negative asupra sănătății. Împărtășirea genelor între făt și mamă poate duce la beneficii. Datorită faptului că nu toate genele sunt împărtășite, pot apărea complicații de sănătate ca urmare a alocării resurselor. În timpul sarcinii, celulele fetale sunt capabile să manipuleze sistemul matern pentru a extrage resurse din placentă, în timp ce sistemul matern încearcă să o limiteze.

Vezi si

Referințe

Lecturi suplimentare