SMUG1 - SMUG1
ADN glicozilaza uracil monofuncțională selectivă monofuncțională este o enzimă care la om este codificată de gena SMUG1 . SMUG1 este o glicozilază care îndepărtează uracilul de ADN monocatenar și dublu catenar din cromatina nucleară, contribuind astfel la repararea exciziei de bază .
Funcţie
SMUG1 este o uracil-ADN glicozilaze importante care procesează uracil în ADN. Funcția SMUG1 este de a elimina U sau derivații săi din ADN. SMUG1 este capabil să excizeze uracil atât din ADN monocatenar, cât și din ADN dublu. Alte ADN glicozilaze legate de îndepărtarea U sunt UNG , TDG și MBD4 . Repararea uracil-ADN este esențială pentru a proteja împotriva mutațiilor. Dovezile actuale sugerează că UNG și SMUG1 sunt principalele enzime responsabile de repararea U: G greșește. Uracilul este, de asemenea, introdus în ADN ca parte a diversificării genelor anticorpilor și îndepărtarea acestuia este esențială pentru diversificarea anticorpilor. UNG este cunoscut ca fiind cel mai important jucător în îndepărtarea uracilului, dar când este epuizat, SMUG1 poate oferi o rezervă pentru UNG în procesul de diversificare a anticorpilor.
Pe lângă uracil, SMUG1 elimină mai mulți produși de oxidare a pirimidinei. și are o funcție specifică de a elimina produsul de oxidare a timinei 5-hidroximetil uracil din ADN.
Rolul în cancer
Transcrierile cu SMUG1 scăzute pot afecta repararea ADN-ului și astfel pot crește rata de mutație, pot spori instabilitatea cromozomială și pot promova selecția de clone mai maligne cu comportament agresiv. S-a demonstrat că pierderea SMUG1 crește predispoziția cancerului în studiul șoarecilor. În plus, transcrierile scăzute SMUG1 s-au dovedit a fi corelate cu supraviețuirea slabă și legate de fenotipul agresiv în cancerul de sân. Expresia SMUG1 scăzută este, de asemenea, asociată cu BRCA1, ATM, XRCC1, ceea ce implică instabilitate genomică în tumorile scăzute SMUG1. Studiu preclinic în care s-a demonstrat că epuizarea SMUG1 duce la sensibilitate la chimioterapia cu 5-FU.
SMUG1 scăzut în cancerul gastric, cu toate acestea, a prezentat rezultatul opus, promovând supraviețuirea cancerului și rezistența la terapie. O posibilă explicație este că, în cancerul gastric, inflamația este factorul carcinogenezei și concentrațiile scăzute de SMUG1 pot fi benefice în repararea deteriorării bazelor oxidative (frecvent observate în mediul inflamator). Astfel, SMUG1 ar putea avea roluri complexe în carcinogeneză și să acționeze diferit pe baza tipului de cancer și a proprietăților sale.
Rolul în răspunsul la medicamente
5-Fluorouracil (5-FU) este utilizat pe scară largă în tratamentul unei game de tipuri de cancer obișnuite care provoacă leziuni ale ADN-ului prin două mecanisme. Se crede că FU distruge celulele prin inhibarea timidilat sintazei și, de asemenea, privește celulele de TTP în timpul replicării ADN-ului, ceea ce duce la introducerea uracilului în ADN provocând fragmentarea ADN-ului nou sintetizat. De asemenea, 5-FU este încorporat direct în ADN. UNG și SMUG1 sunt cel mai probabil să abordeze încorporarea genomică a uracilului și a 5-FU în timpul replicării. Cercetările actuale sugerează că SMUG1, dar nu UNG, corespunde creșterii sensibilității la 5-FU. S-a sugerat că SMUG1 poate fi utilizat potențial ca biomarkeri predictivi ai răspunsului la medicamente și ca mecanism de rezistență dobândită în anumite tipuri de tumori.
Glicozilaza SMUG1 este o enzimă cheie pentru repararea leziunilor generate în timpul deteriorării bazei oxidative. Investigația expresiei SMUG1 în cancerele gastrice a arătat că SMUG1 supraexprimat a fost corelat cu supraviețuirea slabă a pacienților. În cancerul gastric inflamația este factorul care determină carcinogeneza. Și astfel o posibilă explicație este că celulele canceroase sunt supuse unui stres oxidativ considerabil în comparație cu celulele normale și nereglementarea SMUG1 este esențială pentru repararea deteriorării bazelor oxidative și supraviețuirea în celulele canceroase. În acest caz, creșterea SMUG1, spre deosebire de epuizare, poate fi utilizată ca biomarker pentru supraviețuire.
Interacțiuni
Sa demonstrat că SMUG1 interacționează cu RBPMS și cu DKC1 .
Harta interactivă a căilor
Faceți clic pe gene, proteine și metaboliți de mai jos pentru a vă conecta la articolele respective.
Referințe
Lecturi suplimentare
- Maruyama K, Sugano S (ianuarie 1994). „Oligo-capping: o metodă simplă de înlocuire a structurii capacului mARN-urilor eucariote cu oligoribonucleotide”. Gene . 138 (1-2): 171-4. doi : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90802-8 . PMID 8125298 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (octombrie 1997). „Construcția și caracterizarea unei biblioteci de cADN-uri îmbogățite pe toată lungimea și a unei 5-capete îmbogățite”. Gene . 200 (1-2): 149-56. doi : 10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID 9373149 .
- Kavli B, Sundheim O, Akbari M, Otterlei M, Nilsen H, Skorpen F, Aas PA, Hagen L, Krokan HE, Slupphaug G (octombrie 2002). "hUNG2 este enzima de reparare majoră pentru îndepărtarea uracilului din meciurile U: A, nepotrivirile U: G și U în ADN monocatenar, cu hSMUG1 ca o rezervă de specificitate largă" . Jurnalul de chimie biologică . 277 (42): 39926–36. doi : 10.1074 / jbc.M207107200 . PMID 12161446 .
- Masaoka A, Matsubara M, Hasegawa R, Tanaka T, Kurisu S, Terato H, Ohyama Y, Karino N, Matsuda A, Ide H (mai 2003). "Mamifere 5-formiluracil-ADN glicozilaza. 2. Rolul SMUG1 uracil-ADN glicozilaza în repararea 5-formiluracilului și a altor leziuni de bază oxidate și dezaminate". Biochimie . 42 (17): 5003-12. doi : 10.1021 / bi0273213 . PMID 12718543 .
- Wibley JE, Waters TR, Haushalter K, Verdine GL, Pearl LH (iunie 2003). "Structura și specificitatea vertebrate anti-mutator uracil-ADN glicozilază SMUG1" . Celula moleculară . 11 (6): 1647–59. doi : 10.1016 / S1097-2765 (03) 00235-1 . PMID 12820976 .
- Matsubara M, Tanaka T, Terato H, Ohmae E, Izumi S, Katayanagi K, Ide H (2004). "Analiza mutațională a recunoașterii daunelor și a mecanismului catalitic al ADN glicozilazei umane SMUG1" . Cercetarea acizilor nucleici . 32 (17): 5291-302. doi : 10.1093 / nar / gkh859 . PMC 521670 . PMID 15466595 .
- Schröfelbauer B, Yu Q, Zeitlin SG, Landau NR (septembrie 2005). „Virusul imunodeficienței umane de tip 1 Vpr induce degradarea glicozilazelor uracil-ADN UNG și SMUG” . Jurnal de virologie . 79 (17): 10978–87. doi : 10.1128 / JVI.79.17.10978-10987.2005 . PMC 1193627 . PMID 16103149 .
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (octombrie 2005). "Către o hartă la scară proteomică a rețelei de interacțiune proteină-om umană". Natura . 437 (7062): 1173-8. Cod Bib : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038 / nature04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .
- Di Noia JM, Rada C, Neuberger MS (februarie 2006). "SMUG1 este capabil să excizeze uracilul de la genele imunoglobulinei: o perspectivă asupra mutației versus reparare" . Jurnalul EMBO . 25 (3): 585-95. doi : 10.1038 / sj.emboj.7600939 . PMC 1383525 . PMID 16407970 .
- Broderick P, Bagratuni T, Vijayakrishnan J, Lubbe S, Chandler I, Houlston RS (2006). "Evaluarea genelor NTHL1, NEIL1, NEIL2, MPG, TDG, UNG și SMUG1 în predispoziția cancerului colorectal familial" . Cancer BMC . 6 : 243. doi : 10.1186 / 1471-2407-6-243 . PMC 1624846 . PMID 17029639 .
- Matsubara M, Tanaka T, Terato H, Ide H (2005). „Mecanismul de acțiune al uracilului-ADN glicozilazei umane SMUG1” . Seria Simpozionului Acizilor Nucleici . 49 (49): 295–6. doi : 10.1093 / nass / 49.1.295 . PMID 17150750 .
- Pettersen HS, Sundheim O, Gilljam KM, Slupphaug G, Krokan HE, Kavli B (2007). "Uracil-ADN glicozilazele SMUG1 și UNG2 coordonează etapele inițiale de reparare a exciziei de bază prin mecanisme distincte" . Cercetarea acizilor nucleici . 35 (12): 3879-92. doi : 10.1093 / nar / gkm372 . PMC 1919486 . PMID 17537817 .