Modulator alosteric - Allosteric modulator

În farmacologie și biochimie , modulatorii alosterici sunt un grup de substanțe care se leagă de un receptor pentru a modifica răspunsul receptorului la stimul. Unele dintre ele, cum ar fi benzodiazepinele , sunt medicamente. Site-ul la care se leagă un modulator alosteric (adică, un site alosteric ) nu este același la care s-ar lega un agonist endogen al receptorului (adică un site ortosteric ). Modulatorii și agoniștii pot fi numiți ambii liganzi ai receptorilor .

Modulatorii alosterici pot fi 1 din 3 tipuri: pozitiv, negativ sau neutru. Tipurile pozitive cresc răspunsul receptorului prin creșterea probabilității ca un agonist să se lege de un receptor (adică afinitate ), crescându-i capacitatea de a activa receptorul (adică eficacitatea ) sau ambele. Tipurile negative scad afinitatea și / sau eficacitatea agonistului. Tipurile neutre nu afectează activitatea agonistă, dar pot opri legarea altor modulatori de un situs alosteric. Unii modulatori funcționează și ca agoniști alosterici.

Termenul „alosteric” derivă din limba greacă. Allos înseamnă „altul” și stereo , „solid” sau „formă”. Acest lucru poate fi tradus în „altă formă”, care indică modificările conformaționale din interiorul receptorilor cauzate de modulatorii prin care modulatorii afectează funcția receptorului.

Introducere

Modulatorii alosterici pot modifica afinitatea și eficacitatea altor substanțe care acționează asupra unui receptor. Un modulator poate crește, de asemenea, afinitatea și scade eficacitatea sau invers. Afinitatea este capacitatea unei substanțe de a se lega de un receptor . Eficacitatea este capacitatea unei substanțe de a activa un receptor, dată ca procent din capacitatea substanței de a activa receptorul în comparație cu agonistul endogen al receptorului . Dacă eficacitatea este zero, substanța este considerată un antagonist .

Agonistul ortosteric (A) se leagă de situsul ortosteric (B) al unui receptor (E). Modulatorul alosteric (C) se leagă de situsul alosteric (D). Modulatorul crește / scade afinitatea (1) și / sau eficacitatea (2) unui agonist. Modulatorul poate acționa și ca agonist și poate produce un efect agonist (3). Agonistul ortosteric modulat afectează receptorul (4). Urmează răspunsul receptorului (F).

Situl de care se leagă agoniștii endogeni este denumit situl ortosteric . Modulatorii nu se leagă de acest site. Se leagă de orice alte site-uri adecvate, care sunt denumite site-uri alosterice . La legare, modulatorii schimbă în general structura tridimensională (adică conformația ) receptorului. Acest lucru va determina adesea modificarea site-ului ortosteric, ceea ce poate modifica efectul unei legări agoniste. Modulatorii alosterici pot stabiliza, de asemenea, una dintre configurațiile normale ale unui receptor.

În practică, modularea poate fi complicată. Un modulator poate funcționa ca un agonist parțial , ceea ce înseamnă că nu are nevoie de agonistul pe care îl modulează pentru a produce efecte agoniste. De asemenea, modularea poate să nu afecteze în mod egal afinitățile sau eficacitățile diferiților agoniști. Dacă un grup de agoniști diferiți care ar trebui să aibă aceeași acțiune se leagă de același receptor, agoniștii ar putea să nu fie modulați la fel de unii modulatori.

Clase

Un modulator poate avea 3 efecte în interiorul unui receptor. Una este capacitatea sau incapacitatea sa de a activa un receptor (2 posibilități). Celelalte două sunt afinitate și eficacitate agoniste. Acestea pot fi mărite, coborâte sau lăsate neafectate (3 și 3 posibilități). Aceasta produce 17 combinații posibile de modulatori. Există 18 (= 2 * 3 * 3) dacă este inclus și tipul modulatorului neutru.

Pentru toate considerațiile practice, aceste combinații pot fi generalizate doar la 5 clase și 1 neutru:

  • modulatorii alosterici pozitivi ( PAM ) cresc afinitatea agonistă și / sau eficacitatea. Exemple clinice sunt benzodiazepinele, cum ar fi diazepamul , alprazolamul și clordiazepoxidul , care modulează receptorii GABA A și cinacalcetul , care modulează receptorii care detectează calciu .
    • Agoniștii PAM funcționează ca
    PAM- urile, dar și ca agoniști cu și fără agoniști pe care îi modulează.
  • Antagoniștii PAM funcționează ca PAM- urile, dar funcționează și ca antagoniști și scad eficacitatea agoniștilor pe care îi modulează.
  • modulatori alosterici negativi ( NAM ) afinitate și / sau eficacitate agonistă mai mică. Maraviroc este un medicament care modulează CCR5 . Fenobam , raseglurant și dipraglurant sunt modulatori experimentali GRM5 .
    • NAM-agoniștii funcționează ca NAM-uri , dar și ca agoniști cu și fără agoniști pe care îi modulează.
  • modulatorii alosterici neutri nu afectează activitatea agonistă, dar se leagă de un receptor și împiedică PAM-urile și alți modulatori să se lege de același receptor inhibând astfel modularea lor. Modulatorii neutri sunt, de asemenea, numiți modulatori alosterici mutați ( SAM ) sau liganzi alosterici neutri ( NAL ). Un exemplu este 5-metil-6- (feniletinil) -piridina ( 5MPEP ), un produs chimic de cercetare , care se leagă de GRM5.

    • Mecanisme

    Datorită varietății de locații pe receptori care pot servi ca situsuri pentru modulația alosterică, precum și a lipsei siturilor de reglementare care le înconjoară, modulatorii alosterici pot acționa într-o mare varietate de mecanisme.

    Modularea legării

    Unii modulatori alosterici induc o schimbare conformațională a receptorului țintă care crește afinitatea de legare și / sau eficacitatea agonistului receptorului. Exemple de astfel de modulatori includ benzodiazepine și barbiturice , care sunt GABA A pozitiv receptor modulatori alosterici . Benzodiazepinele precum diazepamul se leagă între subunitățile α și γ ale canalelor ionice ale receptorului GABA A și cresc frecvența de deschidere a canalului, dar nu și durata fiecărei deschideri. Barbituricele precum fenobarbitalul leagă domeniile β și măresc durata fiecărei deschideri, dar nu și frecvența.

    Modularea neobligatorie

    CX614, un PAM pentru un receptor AMPA care se leagă de un situs alosteric și stabilizează conformația închisă

    Unii modulatori acționează pentru a stabiliza modificările conformaționale asociate cu starea legată de agonist. Acest lucru crește probabilitatea ca receptorul să fie în conformația activă, dar nu împiedică receptorul să revină la starea inactivă. Cu o probabilitate mai mare de a rămâne în stare activă, receptorul se va lega agonist mai mult timp. Receptorii AMPA modulate de aniracetam și CX614 va dezactiva mai lent, și va facilita transportul mai global cation. Acest lucru se realizează probabil prin legarea aniracetamului sau CX614 de partea din spate a „cojii de scoică” care conține situsul de legare pentru glutamat , stabilizând conformația închisă asociată cu activarea receptorului AMPA.

    Prevenirea desensibilizării

    Semnalul general poate fi crescut prin prevenirea desensibilizării unui receptor. Desensibilizarea împiedică activarea unui receptor, în ciuda prezenței agonistului. Acest lucru este adesea cauzat de expuneri repetate sau intense la agonist. Eliminarea sau reducerea acestui fenomen crește activarea generală a receptorului. Receptorii AMPA sunt sensibili la desensibilizare printr-o întrerupere a interfeței dimerului de legare a ligandului. S- a demonstrat că ciclotiazida stabilizează această interfață și desensibilizează lent și, prin urmare, este considerată un modulator alosteric pozitiv.

    Stabilizarea conformației active / inactive

    Modulatorii pot regla direct receptorii, mai degrabă decât să afecteze legarea agonistului. Similar cu stabilizarea conformației legate a receptorului, un modulator care acționează în acest mecanism stabilizează o conformație asociată cu starea activă sau inactivă. Acest lucru crește probabilitatea ca receptorul să se conformeze stării stabilizate și să moduleze activitatea receptorului în consecință. Receptorii care detectează calciu pot fi modulați în acest mod prin ajustarea pH - ului . PH-ul mai scăzut crește stabilitatea stării inactive și, prin urmare, scade sensibilitatea receptorului. Se speculează că modificările încărcărilor asociate cu ajustările la pH determină o schimbare conformațională a receptorului favorizând inactivarea.

    Interacțiunea cu agoniști

    Modulatorii care cresc numai afinitatea agoniștilor parțiali și plini permit ca eficiența maximă să fie atinsă mai devreme la concentrații mai mici de agoniști - adică panta și platoul unei curbe doză-răspuns trec la concentrații mai mici.

    Modulatorii care cresc eficacitatea cresc eficacitatea maximă a agoniștilor parțiali. Agoniștii complet activează deja receptorii pe deplin, astfel încât modulatorii nu le afectează eficacitatea maximă, ci își schimbă oarecum curbele de răspuns la concentrații mai mici de agoniști.

    • Răspunsul receptorului% în funcție de concentrația agonistului logaritmic [În urmă]

    • PAM schimbă curba inițială de răspuns agonist (curbă solidă) la concentrații mai mici de agonist prin creșterea afinității și / sau creșterea răspunsului maxim prin creșterea eficacității. Curbele punctate sunt 2 exemple din multe curbe posibile după adăugarea PAM. Săgețile arată direcția aproximativă a deplasărilor în curbe.

    • Agoniștii PAM funcționează ca PAM- urile, dar sunt ei înșiși agoniști. Astfel, ele induc un răspuns chiar și la concentrații minime de agoniști pe care îi modulează.

    • Antagoniștii PAM cresc afinitățile agoniste și își schimbă curbele la concentrații mai mici, dar, deoarece funcționează ca antagoniști, reduc și răspunsurile maxime.

    • NAM schimbă curbele la concentrații mai mari prin afinități scăzute și / sau răspunsuri maxime mai mici prin eficacități scăzute. Dacă se compară cu PAM-urile, efectele NAM-urilor sunt inverse.

    • Agoniștii NAM funcționează ca NAM-urile , dar sunt ei înșiși agoniști. Astfel, ele induc un răspuns chiar și la concentrații minime de agoniști pe care îi modulează.

    Importanța medicală

    Beneficii

    Receptorii înrudiți au site-uri ortosterice care au o structură foarte asemănătoare, deoarece mutațiile din acest site pot reduce în special funcția receptorului. Acest lucru poate fi dăunător organismelor, astfel încât evoluția nu favorizează adesea astfel de schimbări. Siturile alosterice sunt mai puțin importante pentru funcția receptorilor, motiv pentru care au adesea variații mari între receptorii înrudiți. Acesta este motivul pentru care, în comparație cu medicamentele ortosterice, medicamentele alosterice pot fi foarte specifice , adică își pot viza efectele numai asupra unui set foarte limitat de tipuri de receptori. Cu toate acestea, o astfel de variabilitate a sitului alosteric apare și între specii, astfel încât efectele medicamentelor alosterice variază foarte mult între specii.

    Modulatorii nu pot porni sau opri complet receptorii, deoarece acțiunea modulatorului depinde de liganzi endogeni, cum ar fi neurotransmițătorii , care au o producție limitată și controlată în corp. Acest lucru poate reduce riscul de supradozaj față de medicamentele ortosterice cu acțiune similară. De asemenea, poate permite o strategie în care dozele suficient de mari pentru a satura receptorii pot fi luate în siguranță pentru a prelungi efectele medicamentului. Acest lucru permite, de asemenea, receptorilor să se activeze la momentele prescrise (adică ca răspuns la un stimul) în loc să fie activi în mod constant de către un agonist, indiferent de momentul sau scopul.

    Modulatorii afectează răspunsurile existente în țesuturi și pot permite direcționarea medicamentului în funcție de țesut. Acest lucru este diferit de medicamentele ortosterice, care tind să producă un efect mai puțin vizat în interiorul corpului asupra tuturor receptorilor de care se pot lega.

    Unii modulatori s-au dovedit, de asemenea, lipsiți de efectul desensibilizant pe care îl au unii agoniști. Receptorii acetilcolinei nicotinici , de exemplu, se desensibilizează rapid în prezența medicamentelor agoniste, dar mențin funcția normală în prezența PAM.

    Aplicații

    Modulația alosterică s-a dovedit benefică pentru multe afecțiuni care au fost anterior dificil de controlat cu alte produse farmaceutice. Acestea includ:

    Vezi si

    Referințe