Bifosfonat - Bisphosphonate
Bifosfonații sunt o clasă de medicamente care previn pierderea densității osoase , utilizate pentru tratarea osteoporozei și a bolilor similare. Sunt cele mai frecvent prescrise medicamente utilizate pentru tratarea osteoporozei. Se numesc bifosfonați, deoarece au doi fosfonați ( PO (OH)
2) grupuri. Se numesc astfel și difosfonați ( bis- sau di- + fosfonat ).
Dovezile arată că reduc riscul de fractură la femeile aflate în postmenopauză cu osteoporoză.
Țesutul osos suferă o remodelare constantă și este menținut în echilibru ( homeostazie ) de către osteoblaste creând os și osteoclaste distrugând osul. Bifosfonații inhibă digestia oaselor încurajând osteoclastele să sufere apoptoză sau moarte celulară, încetinind astfel pierderea osoasă.
Utilizările bifosfonaților includ prevenirea și tratamentul osteoporozei , boala Paget a oaselor , metastaze osoase (cu sau fără hipercalcemie ), mielom multiplu , hiperparatiroidism primar , osteogeneză imperfectă , displazie fibroasă și alte afecțiuni care prezintă fragilitate osoasă.
Utilizări medicale
Bifosfonații sunt utilizați pentru tratarea osteoporozei , a osteitei deformante (boala Paget a osului), a metastazelor osoase (cu sau fără hipercalcemie ), a mielomului multiplu și a altor afecțiuni care implică os fragil, rupt.
În osteoporoză și Paget, cele mai populare medicamente de primă linie bifosfonat sunt alendronatul și risedronatul . Dacă acestea sunt ineficiente sau dacă persoana dezvoltă probleme ale tractului digestiv, poate fi utilizat pamidronat intravenos . Ranelatul de stronțiu sau teriparatida sunt utilizate pentru boala refractară. Utilizarea ranelatului de stronțiu este restricționată din cauza riscului crescut de tromboembolism venos , embolie pulmonară și tulburări cardiovasculare grave, inclusiv infarct miocardic . La femeile aflate în postmenopauză, modulatorul selectiv al receptorului de estrogen raloxifen este administrat ocazional în loc de bifosfonați. Bifosfonații sunt benefici în reducerea riscului de fractură vertebrală în osteoporoza indusă de steroizi .
Osteoporoza postmenopauză
Bifosfonații sunt recomandați ca primă linie de tratament pentru osteoporoza post-menopauză.
Tratamentul de lungă durată cu bifosfonați produce efecte anti-fractură și de densitate minerală osoasă care persistă timp de 3-5 ani după un tratament inițial de 3-5 ani. Bifosfonatul alendronat reduce riscul de fracturi de șold, vertebrale și încheietura mâinii cu 35-39%; zoledronatul reduce riscul fracturilor de șold cu 38% și al fracturilor vertebrale cu 62%. De asemenea, s-a demonstrat că risedronatul reduce riscul fracturilor de șold.
După cinci ani de medicamente pe cale orală sau trei ani de medicamente intravenoase în rândul celor cu risc scăzut, tratamentul cu bifosfonați poate fi oprit. La cei cu risc mai mare pot fi folosiți zece ani de medicamente pe cale orală sau șase ani de tratament intravenos.
Cancer
Bifosfonații reduc riscul fracturilor și durerii osoase la persoanele cu sân, plămâni și alte tipuri de cancer metastatic, precum și la persoanele cu mielom multiplu. În cancerul de sân există dovezi mixte privind dacă bifosfonații îmbunătățesc supraviețuirea. O analiză Cochrane din 2017 a constatat că, pentru persoanele cu cancer mamar precoce, tratamentul cu bifosfonați poate reduce riscul răspândirii cancerului la osul persoanei, totuși, pentru persoanele care au avut cancer de sân avansat, tratamentul cu bifosfonat nu pare să reducă riscul de răspândire a cancerului pana la os. Efectele secundare asociate tratamentului cu bifosfonați pentru persoanele cu cancer de sân sunt ușoare și rare.
Bifosfonații pot reduce, de asemenea, mortalitatea la cei cu mielom multiplu și cancer de prostată.
Alte
Dovezile sugerează că utilizarea bifosfonaților ar fi utilă în tratamentul sindromului durerii regionale complexe , o problemă neuro-imună cu scoruri MPQ ridicate, eficacitate scăzută a tratamentului și simptome care pot include osteoporoză regională. În 2009, bifosfonații au fost „printre singurele clase de medicamente care au supraviețuit studiilor controlate cu placebo, care au arătat o îmbunătățire semnificativă statistic (în CRPS) cu terapia”.
Bifosfonații au fost folosiți pentru a reduce ratele de fractură la copiii cu boala osteogeneză imperfectă și pentru a trata otoscleroza prin minimizarea pierderilor osoase.
Alți bifosfonați, inclusiv medronatul (R 1 = H, R 2 = H) și oxidronatul (R 1 = H, R 2 = OH), sunt amestecați cu tehneci radioactiv și injectați, ca o modalitate de a imagina osul și de a detecta bolile osoase.
Efecte adverse
Uzual
Bifosfonații orali pot provoca tulburări de stomac , inflamații și eroziuni ale esofagului , care este principala problemă a preparatelor orale care conțin N. Acest lucru poate fi prevenit rămânând așezat în poziție verticală timp de 30 până la 60 de minute după administrarea medicamentului. Bifosfonații intravenoși pot da febră și simptome asemănătoare gripei după prima perfuzie, despre care se crede că apare datorită potențialului lor de a activa celulele T γδ umane .
Bifosfonații, atunci când sunt administrați intravenos pentru tratamentul cancerului, au fost asociați cu osteonecroză a maxilarului (ONJ), cu mandibula de două ori mai frecvent afectată decât maxilarul și cele mai multe cazuri apar după administrarea intravenoasă cu doze mari utilizate pentru unii pacienți cu cancer. Aproximativ 60% din cazuri sunt precedate de o procedură chirurgicală dentară (care implică osul) și s-a sugerat că tratamentul cu bifosfonați ar trebui amânat până după orice lucrare dentară pentru eliminarea potențialelor locuri de infecție (utilizarea antibioticelor poate fi indicată în alt mod) înainte de orice intervenție chirurgicală).
Au fost raportate o serie de cazuri de dureri severe osoase, articulare sau musculo-scheletice, ceea ce a determinat modificări de etichetare.
Unele studii au identificat utilizarea bifosfonaților ca factor de risc pentru fibrilația atrială (FA), deși meta-analiza acestora constată rapoarte contradictorii. Începând din 2008, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente nu a recomandat nicio modificare în prescrierea bifosfonaților pe baza preocupărilor AF. Metaanalize mai recente au găsit corelații puternice între utilizarea bifosfonatului și dezvoltarea FA, mai ales atunci când sunt administrate intravenos, dar că un risc semnificativ crescut de FA care a necesitat spitalizare nu a prezentat un risc crescut de accident vascular cerebral sau mortalitate cardiovasculară.
Riscuri pe termen lung
În studii ample, femeile care au luat bifosfonați pentru osteoporoză au avut fracturi neobișnuite („fracturi de bifosfonați”) la femur (osul coapsei) în arborele ( diafiza sau regiunea subtrochanterică ) a osului, mai degrabă decât la nivelul gâtului femural, care este cel mai frecvent loc de fractură. Cu toate acestea, aceste fracturi sunt rare (12 din 14.195 de femei) comparativ cu fracturile comune de șold (272 din 14.195 de femei), iar reducerea generală a fracturilor de șold cauzate de bifosfonat este mai mare decât creșterea fracturilor neobișnuite ale arborelui. Există îngrijorări că utilizarea pe termen lung a bifosfonatului poate duce la suprasolicitarea fluctuației osoase . Se presupune că micro-fisurile din os nu sunt capabile să se vindece și, în cele din urmă, se unesc și se propagă, rezultând fracturi atipice. Astfel de fracturi tind să se vindece prost și deseori necesită o formă de stimulare osoasă, de exemplu altoirea oaselor ca procedură secundară. Această complicație nu este obișnuită, iar beneficiul reducerii generale a fracturilor este valabil. În cazurile în care există îngrijorarea cu privire la apariția unor astfel de fracturi, teriparatida este potențial o alternativă bună, deoarece nu provoacă la fel de multe daune ca un bifosfonat prin suprimarea fluctuației osoase.
Trei metaanalize au evaluat dacă utilizarea bifosfonaților este asociată cu un risc crescut de cancer esofagian. Două studii au concluzionat că nu există dovezi ale riscului crescut.
Chimie și clase
Toate medicamentele bifosfonați au o „coloană vertebrală” comună fosfor-carbon-fosfor:
Cei doi PO
3( Fosfonat ) grupări covalent legate de carbon determina atât numele „bis fosfo nează“ și funcția de droguri. Bis se referă la faptul că există două astfel de grupuri în moleculă.
Lanțul lateral lung (R 2 în diagramă) determină proprietățile chimice, modul de acțiune și puterea medicamentelor bifosfonate. Lanțul lateral scurt (R 1 ), denumit adesea „cârlig”, influențează în principal proprietățile chimice și farmacocinetica .
A se vedea secțiunile azotate și non-azotate în Mecanismul de acțiune de mai jos.
Farmacocinetica
Dintre bifosfonatul care este resorbit (din prepararea orală) sau perfuzat (pentru medicamente intravenoase ), aproximativ 50% este excretat nemodificat de rinichi. Restul are o afinitate foarte mare pentru țesutul osos și este adsorbit rapid pe suprafața osoasă. Odată ce bifosfonații sunt în os, aceștia au un timp de înjumătățire prin eliminare foarte lung , care poate depăși zece ani.
Mecanism de acțiune
Bifosfonatii sunt structural similare cu pirofosfatul , dar cu un carbon central care poate avea până la doi substituenți (R 1 și R 2 ) în loc de un atom de oxigen. Deoarece un grup bifosfonat imită structura pirofosfatului, poate inhiba activarea enzimelor care utilizează pirofosfatul.
Specificitatea medicamentelor pe bază de bifosfonat provine din cele două grupuri fosfonat (și , eventual , un hidroxil din pozițiile R 1 ) , care lucrează împreună pentru a coordona ionii de calciu. Moleculele de bifosfonat se leagă preferențial de ionii de calciu . Cel mai mare depozit de calciu din corpul uman este în oase, astfel încât bifosfonații se acumulează la o concentrație ridicată numai în oase.
Bifosfonații, atunci când sunt atașați la țesutul osos, sunt eliberați de osteoclaste , celulele osoase care descompun țesutul osos. Moleculele de bifosfonat se atașează apoi și intră în osteoclaste, unde perturbă funcțiile enzimatice intracelulare necesare pentru resorbția osoasă.
Există două clase de compuși bifosfonat: non-azotate (fără azot în R 2 ) și azotate (R 2 conține azot). Cele două tipuri de bifosfonați funcționează diferit în uciderea osteoclastelor.
| Clasă | Nume | R 1 | R 2 | Potență relativă (vs Etidronat = 1) |
|---|---|---|---|---|
| Etidronat (Didronel) | OH | CH 3 | 1 | |
| Clodronat (Bonefos, Loron) | Cl | Cl | 10 | |
| Tiludronat (Skelid) | H | p- Clorofeniltio | 10 | |
| Pamidronat (APD, Aredia) | OH | (CH 2 ) 2 NH 2 | 100 | |
| Neridronat (Nerixia) | OH | (CH 2 ) 5 NH 2 | 100 | |
| Olpadronat | OH | (CH 2 ) 2 N (CH 3 ) 2 | 500 | |
| Alendronat (Fosamax) | OH | (CH 2 ) 3 NH 2 | 500 | |
| Ibandronat (Boniva - SUA, Bonviva - Asia) | OH | (CH 2 ) 2 N (CH 3 ) (CH 2 ) 4 CH 3 | 1000 | |
| Risedronat (Actonel) | OH | 3-piridilmetil | 2000 | |
| Zoledronat (Zometa, Aclasta) | OH | 1 H -imidazol-1-ilmetil | 10000 |
Non-azotat
Bifosfonații neazogeni (difosfonați) sunt metabolizați în celulă în compuși care înlocuiesc fragmentul pirofosfat terminal al ATP, formând o moleculă nefuncțională care concurează cu adenozin trifosfatul (ATP) în metabolismul energiei celulare. Osteoclastul inițiază apoptoza și moare, ducând la o scădere generală a descompunerii osoase. Acest tip de bifosfonat are în general mai multe efecte negative decât grupul care conține azot și este prescris mult mai rar.
Azotat
Bifosfonații azotoși acționează asupra metabolismului osos prin legarea și blocarea enzimei farnesil difosfat sintază (FPPS) în calea HMG-CoA reductază (cunoscută și sub numele de calea mevalonat).
Bifosfonații care conțin izopren lanțuri la R 1 sau R 2 poziția poate da specificitate pentru inhibarea GGPS1 .
Întreruperea căii HMG CoA-reductază la nivelul FPPS previne formarea a doi metaboliți ( farnesol și geranilgeraniol ) care sunt esențiali pentru conectarea unor proteine mici la membrana celulară . Acest fenomen este cunoscut sub numele de prenilare și este important pentru traficul adecvat de proteine subcelulare (a se vedea „ proteina ancorată în lipide ” pentru principiile acestui fenomen).
În timp ce inhibarea prenilării proteinelor poate afecta multe proteine găsite într-un osteoclast , întreruperea modificării lipidice a Ras , Rho , a fost speculată că proteinele Rac stau la baza efectelor bifosfonaților. Aceste proteine pot afecta atât osteoclastogeneza, supraviețuirea celulară, cât și dinamica citoscheletală. În special, citoscheletul este vital pentru menținerea „frontierei ciufulite” care este necesară pentru contactul dintre un osteoclast resorbant și o suprafață osoasă.
Statinele sunt o altă clasă de medicamente care inhibă calea HMG-CoA reductazei. Spre deosebire de bifosfonați, statinele nu se leagă de suprafețele osoase cu afinitate mare și, prin urmare, nu sunt specifice pentru os. Cu toate acestea, unele studii au raportat o rată scăzută a fracturilor (un indicator al osteoporozei ) și / sau o densitate minerală osoasă crescută la utilizatorii de statine. Eficacitatea generală a statinelor în tratamentul osteoporozei rămâne controversată.
Istorie
Bifosfonații au fost dezvoltați în secolul al XIX-lea, dar au fost studiați pentru prima dată în anii 1960 pentru utilizare în tulburările metabolismului osos. Utilizarea lor nemedicală a fost de a înmuia apa din sistemele de irigații utilizate în plantațiile de portocali. Rațiunea inițială a utilizării lor la om a fost potențialul lor de a preveni dizolvarea hidroxilapatitei , principalul mineral osos, arestând astfel pierderea osoasă. În anii 1990, mecanismul lor real de acțiune a fost demonstrat odată cu lansarea inițială a alendronatului de către Merck & Co.