Toleranță centrală - Central tolerance

Toleranța centrală , cunoscută și sub numele de selecție negativă , este procesul de eliminare a limfocitelor T sau B în curs de dezvoltare care sunt reactive la sine. Prin eliminarea limfocitelor autoreactive, toleranța asigură faptul că sistemul imunitar nu atacă auto peptidele. Maturarea limfocitelor (și toleranța centrală) are loc în organele limfoide primare, cum ar fi măduva osoasă și timusul . La mamifere, celulele B se maturizează în măduva osoasă, iar celulele T se maturizează în timus.

Toleranța centrală nu este perfectă, deci toleranța periferică există ca mecanism secundar pentru a se asigura că celulele T și B nu sunt auto-reactive odată ce părăsesc organele limfoide primare. Toleranța periferică este distinctă de toleranța centrală prin aceea că apare odată ce celulele imune în curs de dezvoltare ies din organele limfoide primare (timusul și măduva osoasă), înainte de exportul lor în periferie.

Funcția de toleranță centrală

Toleranța centrală este esențială pentru buna funcționare a celulelor imune, deoarece ajută la asigurarea faptului că celulele B mature și celulele T nu recunosc autoantigenele ca microbi străini. Mai precis, toleranța centrală este necesară deoarece receptorii de celule T (TCR) și receptorii de celule B (BCR) sunt realizați de celule prin rearanjare somatică aleatorie. [1] Acest proces, cunoscut sub numele de recombinare V (D) J , este important deoarece crește diversitatea receptorilor, ceea ce crește probabilitatea ca celulele B și celulele T să aibă receptori pentru antigeni noi. [1] Junctional diversitate are loc în timpul recombinare și servește la creșterea în continuare a diversității BCRS și TCRuri. Producția de TCR și BCR aleatorii este o metodă importantă de apărare împotriva microbilor datorită ratei mutației lor ridicate. Acest proces joacă, de asemenea, un rol important în promovarea supraviețuirii unei specii, deoarece va exista o varietate de rearanjare a receptorilor în cadrul unei specii, ceea ce înseamnă că există șanse foarte mari ca cel puțin un membru al speciei să aibă receptori pentru un antigen nou.

În timp ce procesul de recombinare somatică este esențial pentru o apărare imună cu succes, poate duce la autoreactivitate. De exemplu, lipsa RAG1 / 2 funcțională , enzime necesare recombinării somatice, a fost legată de dezvoltarea citopeniilor imune în care anticorpii sunt produși împotriva celulelor sanguine ale pacientului. Datorită naturii unei recombinații aleatorii a receptorilor, vor exista unele BCR și TCR produse care recunosc autoantigenele ca străine. Acest lucru este problematic, deoarece aceste celule B și T, dacă sunt activate, ar declanșa un atac al sistemului imunitar împotriva sinelui dacă nu sunt ucise sau inactivate de mecanisme de toleranță centrală. [2] Prin urmare, fără toleranță centrală, sistemul imunitar ar putea ataca sinele, ceea ce nu este durabil și ar putea duce la o tulburare autoimună. [2]

Mecanisme de toleranță centrală

Rezultatul final al toleranței este o populație de limfocite care nu sunt reactive la auto-antigene, dar pot fi capabile să recunoască antigeni străini, non-auto, în funcție de receptorul aranjat aleatoriu. Important, limfocitele pot dezvolta doar toleranță față de antigenele prezente în măduva osoasă (pentru celulele B) și timus (pentru celulele T).

Această figură ilustrează procesul de selecție a celulelor B în măduva osoasă.

Toleranta celulelor B

Celulele B imature din măduva osoasă suferă o selecție negativă atunci când se leagă de auto peptide.

Receptorii de celule B care funcționează corect recunosc proteinele moleculare asociate antigenului sau patogenului ( PAMP ).

Principalele rezultate ale autoreactivității BCR

  1. Apoptoza (ștergere clonală)
  2. Editarea receptorului : celula B auto-reactivă schimbă specificitatea prin rearanjarea genelor și dezvoltă un nou BCR care nu răspunde la sine. Acest proces oferă celulei B șansa de a edita BCR înainte ca acesta să fie semnalizat să se apopteze sau să devină anergic.
  3. Inducerea anergiei (o stare de non-reactivitate)
Această figură ilustrează procesul de selecție pozitivă pentru celulele T.

Toleranta celulelor T

Toleranța centrală a celulelor T apare în timus. Celulele T suferă o selecție pozitivă și negativă.

Receptorii de celule T trebuie să aibă capacitatea de a recunoaște moleculele complexului de histocompatibilitate auto majoră (MHC) cu peptidă non-auto legată.

Etape ale toleranței celulelor T.

  1. În timpul selecției pozitive, celulele T sunt verificate pentru capacitatea lor de a lega complexele peptidă-MHC cu afinitate. Dacă celula T nu poate lega complexul MHC clasa I sau MHC clasa II , nu primește semnale de supraviețuire, deci moare prin apoptoză. Receptorii de celule T cu afinitate suficientă pentru complexele peptidă-MHC sunt selectați pentru supraviețuire.
    • În funcție de faptul dacă celula T se leagă de MHC I sau II, va deveni o celulă T CD8 + sau respectiv CD4 + .
    • Selecția pozitivă are loc în cortexul timic cu ajutorul celulelor epiteliale timice care conțin molecule de suprafață MHC I și MHC II.
      Această figură ilustrează procesul de selecție negativă pentru celulele T.
  2. În timpul selecției negative, celulele T sunt testate pentru afinitatea lor față de sine. Dacă se leagă de o auto-peptidă, atunci sunt semnalizați să se apopteze (procesul de deleție clonală).
    • Celulele epiteliale timice afișează antigenul auto pentru celulele T pentru a-și testa afinitatea pentru sine.
    • Regulatorii transcripționali AIRE și Fezf2 joacă roluri importante în exprimarea antigenelor auto-tisulare pe celulele epiteliale timice din timus.
    • Selecția negativă are loc în joncțiunea cortico-medulară și în medula timică.
  3. Celulele T care nu se leagă de sine, dar recunosc complexele antigen / MHC și sunt fie CD4 + fie CD8 +, migrează către organele limfoide secundare ca celule T naive mature.

Celulele T de reglementare sunt un alt tip de celule T care se maturizează în timus. Selecția celulelor T reg are loc în medula timică și este însoțită de transcrierea Foxp3 . Celulele T reg sunt importante pentru reglarea autoimunității prin suprimarea sistemului imunitar atunci când acesta nu ar trebui să fie activ.

Legenda pentru figurile de selecție a celulelor T.

Boli genetice cauzate de defecte ale toleranței centrale

Defectele genetice ale toleranței centrale pot duce la autoimunitate.

  • Sindromul de polendocrinopatie autoimună de tip I este cauzat de mutații ale genei umane AIRE . Acest lucru duce la o lipsă de expresie a antigenelor periferice în timus și, prin urmare, la o lipsă de selecție negativă față de proteinele periferice cheie, cum ar fi insulina. Rezultă mai multe simptome autoimune.

Istoria toleranței centrale

Prima utilizare a toleranței centrale a fost făcută de Ray Owen în 1945, când a observat că vitele gemene dizigotice nu produc anticorpi atunci când unul dintre gemeni a fost injectat cu celelalte sânge. Descoperirile sale au fost confirmate de experimentele ulterioare ale lui Hasek și Billingham. Rezultatele au fost explicate de ipoteza de selecție clonală a lui Burnet . Burnet și Medawar au câștigat Premiul Nobel în 1960 pentru munca lor de a explica modul în care funcționează toleranța imună.

Vezi si

Referințe