Rezistenta la medicamente - Drug resistance

Acest articol este despre rezistența patogenilor la efectele medicamentelor. Pentru rezistența umană la efectele medicamentelor, consultați Toleranța la medicamente .
O diagramă ilustrativă care explică rezistența la medicamente.

Rezistența la medicamente este reducerea eficacității unui medicament, cum ar fi un antimicrobian sau un antineoplazic în tratarea unei boli sau afecțiuni. Termenul este folosit în contextul rezistenței pe care agenții patogeni sau cancerul l-au „dobândit”, adică rezistența a evoluat. Rezistența antimicrobiană și rezistența antineoplazică provoacă îngrijirea clinică și conduc cercetarea. Când un organism este rezistent la mai multe medicamente, se spune că este multirezistent .

Dezvoltarea rezistenței la antibiotice, în special, provine din medicamentele care vizează doar molecule bacteriene specifice (aproape întotdeauna proteine). Deoarece medicamentul este atât de specific, orice mutație a acestor molecule va interfera sau nega efectul său distructiv, rezultând rezistență la antibiotice. Mai mult, există o îngrijorare crescândă cu privire la abuzul de antibiotice în creșterea animalelor, care doar în Uniunea Europeană reprezintă de trei ori volumul distribuit oamenilor - ducând la dezvoltarea bacteriilor super-rezistente.

Bacteriile sunt capabile nu numai să modifice enzima vizată de antibiotice, ci și prin utilizarea enzimelor pentru a modifica antibioticul în sine și, astfel, să-l neutralizeze. Exemple de agenți patogeni alterează țintă sunt Staphylococcus aureus , rezistent la vancomicină enterococi și rezistentă la macrolide Streptococcus , în timp ce exemple de microbi antibiotice modificatoare sunt Pseudomonas aeruginosa și rezistente la aminoglicozida Acinetobacter baumannii .

Pe scurt, lipsa efortului concertat din partea guvernelor și a industriei farmaceutice, împreună cu capacitatea înnăscută a microbilor de a dezvolta rezistență într-un ritm care depășește dezvoltarea de noi medicamente, sugerează că strategiile existente pentru dezvoltarea unor terapii antimicrobiene viabile pe termen lung sunt sortite în cele din urmă eșecului. Fără strategii alternative, achiziția de rezistență la medicamente de către microorganismele patogene apare ca fiind una dintre cele mai semnificative amenințări pentru sănătatea publică cu care se confruntă omenirea în secolul XXI. Unele dintre cele mai bune surse alternative pentru a reduce șansele de rezistență la antibiotice sunt probioticele, prebioticele, fibrele dietetice, enzimele, acizii organici, fitogenicii.

Tipuri

Rezistența la medicamente, toxine sau substanțe chimice este o consecință a evoluției și este un răspuns la presiunile impuse asupra oricărui organism viu. Organismelor individuale variază în sensibilitatea la medicamentul folosit și unele cu o mai mare de fitness pot fi capabile să supraviețuiască tratamentului medicamentos. Trăsăturile rezistente la medicamente sunt moștenite în consecință de descendenții ulteriori, rezultând o populație care este mai rezistentă la medicamente. Cu excepția cazului în care medicamentul utilizat face imposibilă reproducerea sexuală sau divizarea celulară sau transferul orizontal de gene în întreaga populație țintă, va urma inevitabil rezistența la medicament. Acest lucru poate fi observat în tumorile canceroase în care unele celule pot dezvolta rezistență la medicamentele utilizate în chimioterapie . Chimioterapia determină fibroblastele în apropierea tumorilor să producă cantități mari de proteină WNT16B . Această proteină stimulează creșterea celulelor canceroase care sunt rezistente la medicamente. S-a demonstrat că microARN - urile afectează rezistența dobândită la medicamente în celulele canceroase și acest lucru poate fi utilizat în scopuri terapeutice. Malaria în 2012 a devenit o amenințare reapariție în Asia de Sud-Est și Africa subsahariană , iar tulpinile rezistente la droguri de Plasmodium falciparum pun probleme masive pentru autoritățile sanitare. Lepra a demonstrat o rezistență crescândă la dapsonă .

Un proces rapid de împărțire a rezistenței există între organismele unicelulare și se numește transfer de gene orizontal în care există un schimb direct de gene, în special în starea biofilmului . O metodă asexuată similară este utilizată de ciuperci și se numește „ parasexualitate ”. Exemple de tulpini rezistente la medicamente se găsesc în microorganisme precum bacterii și viruși, paraziți atât endo, cât și ecto- , plante, ciuperci, artropode , mamifere, păsări, reptile, pești și amfibieni.

În mediul casnic, tulpini rezistente la medicamente ale organismului pot apărea din activități aparent sigure, cum ar fi utilizarea înălbitorului , periajul dinților și spălarea gurii, utilizarea antibioticelor, dezinfectanților și detergenților, șampoanelor și săpunurilor, în special săpunurilor antibacteriene, spălare, spray-uri de suprafață, aplicare de deodorante , creme solare și orice produs cosmetic sau de îngrijire a sănătății, insecticide și scufundări. Substanțele chimice conținute în aceste preparate, pe lângă faptul că dăunează organismelor benefice, pot viza intenționat sau neintenționat organisme care au potențialul de a dezvolta rezistență.

Mecanisme

Cele patru mecanisme principale prin care microorganismele prezintă rezistență la antimicrobiene sunt:

  1. Inactivarea sau modificarea medicamentului: de exemplu, dezactivarea enzimatică a Penicilinei G la unele bacterii rezistente la penicilină prin producerea de β-lactamaze .
  2. Alterarea situsului țintă: de exemplu, modificarea PBP - site-ul țintă de legare al penicilinelor - în MRSA și alte bacterii rezistente la penicilină.
  3. Modificarea căii metabolice: de exemplu, unele bacterii rezistente la sulfonamide nu necesită acid para-aminobenzoic (PABA), un important precursor pentru sinteza acidului folic și a acizilor nucleici în bacteriile inhibate de sulfonamide. În schimb, la fel ca celulele de mamifere, ele apelează la utilizarea acidului folic preformat.
  4. Acumularea redusă a medicamentului: prin scăderea permeabilității medicamentului și / sau creșterea efluxului activ (pompare) a medicamentelor pe suprafața celulei.

Mecanisme de rezistență la droguri dobândite:

Mecanism Agent antimicrobian Acțiunea împotriva drogurilor Mecanismul de rezistență
Distrugeți drogurile Aminoglicozid

Antibiotice beta-lactamice (penicilină și cefalosporină)

Cloramfenicol


Se leagă de subunitatea ribozomului 30S, inhibând sinteza proteinelor

Se leagă de proteinele care leagă penicilina, inhibând sinteza peptidoglicanului

Se leagă de subunitatea ribozomului 50S, inhibând formarea legăturilor peptidice

Plasmida codifică enzime care modifică chimic medicamentul (de exemplu, prin acetilare sau fosforilare), inactivându-l astfel.

Plasmidele codifică beta-lactamaza, care deschide inelul beta-lactamic, inactivându-l.

Plasmida codifică o enzimă care acetilează medicamentul, inactivându-l astfel.

Modifică ținta de droguri Aminoglicozide

Antibiotice beta-lactamice (penicilină și cefalosporină)

Eritromicina

Chinolonele

Rifampin

Trimetoprim

Se leagă de subunitatea ribozomului 30S, inhibând sinteza proteinelor

Se leagă de proteinele care leagă penicilina, inhibând sinteza peptidoglicanului

Legați-vă de subunitatea ribozomului 50S, inhibând sinteza proteinelor

Se leagă de topoizomeraza ADN, o enzimă esențială pentru sinteza ADN-ului

Se leagă de ARN polimeraza; inhibarea inițierii sintezei ARN

Inhiba enzima dihidrofolat reduce, blocând calea acidului folic

Bacteriile produc un ribozom 30S modificat, care nu se leagă de medicament.

Bacteriile produc o modificare a proteinelor care leagă penicilina, care nu se leagă de medicament.

Bacteriile fac o formă de ribozom 50S care nu se leagă de medicament.

Bacteriile produc o topoizomerază ADN modificată care nu se leagă de medicament.

Bacteriile produc o polimerază modificată care nu se leagă de medicament.

Bacteriile produc o enzimă modificată care nu se leagă de medicament.

Inhibă intrarea medicamentului sau elimină medicamentul Penicilină

Eritromicina

Tetraciclină

Se leagă de proteinele care leagă penicilina, inhibând sinteza peptidoglicanului

Legați-vă de subunitatea ribozomului 50S, inhibând sinteza proteinelor

Se leagă de subunitatea ribozomului 30S, inhibând sinteza proteinelor prin blocarea ARNt

Bacteriile schimbă forma proteinelor porinei din membrana exterioară, împiedicând intrarea medicamentului în celulă.

Noul sistem de transport cu membrană împiedică intrarea medicamentului în celulă.

Noul sistem de transport cu membrană pompează medicamentul din celulă.

Costul metabolic

Costul biologic este o măsură a metabolismului energetic crescut necesar pentru realizarea unei funcții.

Rezistența la medicamente are un preț metabolic ridicat la agenții patogeni pentru care acest concept este relevant (bacterii, endoparaziți și celule tumorale.) La viruși, un „cost” echivalent este complexitatea genomică. Costul metabolic ridicat înseamnă că, în absența antibioticelor, un agent patogen rezistent va avea o capacitate evolutivă scăzută în comparație cu agenții patogeni sensibili. Acesta este unul dintre motivele pentru care adaptările la rezistența la medicamente sunt rareori observate în mediile în care antibioticele sunt absente. Cu toate acestea, în prezența antibioticelor, avantajul de supraviețuire conferit compensează costul metabolic ridicat și permite proliferarea tulpinilor rezistente.

Tratament

La om, gena ABCB1 codifică MDR1 (glicoproteină p), care este un transportator cheie de medicamente la nivel celular. Dacă MDR1 este supraexprimat, rezistența la medicament crește. Prin urmare, nivelurile ABCB1 pot fi monitorizate. La pacienții cu niveluri ridicate de expresie ABCB1, utilizarea tratamentelor secundare, cum ar fi metformina, au fost utilizate împreună cu tratamentul medicamentos primar cu un anumit succes.

Pentru rezistența la antibiotice , care reprezintă o problemă larg răspândită în zilele noastre, sunt utilizate medicamente concepute pentru a bloca mecanismele de rezistență la antibiotice bacteriene. De exemplu, rezistența bacteriană împotriva antibioticelor beta-lactamice (cum ar fi penicilina și cefalosporinele ) poate fi ocolită folosind antibiotice precum nafcilina care nu sunt susceptibile la distrugere de anumite beta-lactamaze (grupul de enzime responsabile de descompunerea beta-lactamelor) . Rezistența bacteriană beta-lactamică poate fi tratată și prin administrarea de antibiotice beta-lactamice cu medicamente care blochează beta-lactamazele, cum ar fi acidul clavulanic, astfel încât antibioticele să poată funcționa fără a fi distruse mai întâi de bacterii. Recent, cercetătorii au recunoscut necesitatea unor noi medicamente care inhibă pompele de eflux bacterian , care provoacă rezistență la mai multe antibiotice, cum ar fi beta-lactamele , chinolonele , cloramfenicolul și trimetoprimul, trimițând molecule ale acestor antibiotice din celula bacteriană. Uneori, o combinație a diferitelor clase de antibiotice poate fi utilizată sinergic; adică lucrează împreună pentru a combate eficient bacteriile care pot fi rezistente doar la unul dintre antibiotice.

Distrugerea bacteriilor rezistente poate fi realizată și prin terapia cu fagi , în care se folosește un bacteriofag specific (virus care ucide bacteriile).

Vezi si

Referințe

linkuri externe