Factor hiperpolarizant derivat din endoteliu - Endothelium-derived hyperpolarizing factor
În vasele de sânge, factorul hiperpolarizant derivat din endoteliu sau EDHF se propune a fi o substanță și / sau un semnal electric care este generat sau sintetizat în și eliberat din endoteliu ; acțiunea sa este de a hiperpolariza celulele musculare netede vasculare , determinând relaxarea acestor celule, permițând astfel vasului de sânge să se extindă în diametru.
Introducere
Endoteliul menține homeostazia vasculară prin eliberarea de vasodilatatori activi . Deși oxidul nitric (NO) este recunoscut ca factor primar la nivelul arterelor, dovezile crescute ale rolului unui alt vasodilatator derivat din endoteliu cunoscut sub numele de factor hiperpolarizant derivat din endoteliu ( EDHF ) s-au acumulat în ultimii ani. Experimentele arată că, atunci când NO și Prostacyclin (vasodilatatoare) sunt inhibate, există încă un alt factor care determină dilatarea vaselor. o caracteristică importantă a endoteliului „sănătos”. Deoarece contribuția EDHF este cea mai mare la nivelul arterelor mici, modificările acțiunii EDHF sunt de o importanță critică pentru reglarea fluxului sanguin de organe , a rezistenței vasculare periferice și a tensiunii arteriale și, în special, atunci când producția de NO este compromisă. Mai mult, în funcție de tipul de tulburări cardiovasculare modificate, răspunsurile EDHF pot contribui la sau pot compensa anomaliile endoteliale asociate cu patogeneza anumitor boli. Este larg acceptat EDHF joacă un rol important în vasotonă, în special în micro-vase. Efectul său variază, în funcție de dimensiunea navei.
Căile EDHF
Există două căi generale care explică EDH
- Factorii difuzibili sunt substanțe derivate din endoteliu care sunt capabile să treacă prin stratul elastic intern (IEL), ajung la celulele musculare netede vasculare subiacente la o concentrație suficientă pentru a activa canalele ionice și inițiază hiperpolarizarea și relaxarea mușchilor netezi.
- Mecanismele mediate prin contact oferă hiperpolarizare endotelială care se răspândește pasiv la mușchiul neted prin cuplare intercelulară și, prin urmare, EDH este considerat ca un eveniment exclusiv electric.
Descoperirea identității chimice
Deși fenomenul EDHF a fost observat și raportat în literatura științifică, până în prezent identitatea chimică a factorului (factorilor) nu a fost determinată.
- În unele cazuri, membrii unei clase de derivați ai acidului arahidonic , acizii epoxyeicosatrienoici ( EET ), s-au dovedit a media vasodilatația. Acești compuși sunt formați prin epoxidarea oricăreia dintre cele patru legături duble ale coloanei vertebrale a acidului arahidonic de către enzimele citocromului P450 epoxigenază .
- În plus, în unele cazuri, peroxidul de hidrogen a fost sugerat să funcționeze ca EDHF în unele paturi vasculare; deși validitatea acestei observații este dezbătută deoarece poate avea o acțiune inhibitoare asupra canalelor K +, cel puțin, în unele paturi vasculare.
- S-a sugerat că EDHF este ion de potasiu (K + ), deoarece activarea canalelor endoteliale K-Ca + determină un eflux de K + din celulele endoteliale către spațiul extracelular . S- a demonstrat că o creștere a K + extracelular activează o Na + –K + -ATPază electrogenă sensibilă la ouabain, urmată de hiperpolarizare și relaxare a celulelor musculare netede. Cu toate acestea, implicarea ionilor K + în relaxarea mediată de EDHF nu implică neapărat activarea canalelor Na + –K + -ATPase. Este mai probabil ca ionii K + și joncțiunile gap să fie implicate simultan în relaxarea mediată de EDHF și să poată acționa, de asemenea, sinergic.
- Ulterior, s-a sugerat că EDHF este un semnal de sulf care are ca rezultat activarea canalelor K prin sulfhidratarea unui reziduu de cisteină (formarea unei persulfuri de cisteină) ( https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.240242 )
- S- a demonstrat că peptida natriuretică de tip C ( CNP ) exercită o varietate de efecte cardiovasculare, inclusiv vasodilatație și hiperpolarizare a arterelor prin deschiderea canalelor K Ca + . CNP este distribuit pe scară largă în sistemul cardiovascular și a fost găsit la concentrații mari, în special în celulele endoteliale. CNP derivat din endoteliu a fost propus să acționeze ca EDHF prin intermediul subtipului C specific al receptorului peptidic natriuretic, cu toate acestea, dovezile în favoarea acțiunii CNP ca EDHF nu au fost încă determinate.
- O explicație alternativă pentru fenomenul EDHF este că comunicarea intercelulară directă prin joncțiuni gap permite răspândirea pasivă a hiperpolarizării endoteliale induse de agonist prin peretele vasului. În unele artere, eicosanoizii și ionii K + pot iniția ei înșiși o hiperpolarizare endotelială condusă, sugerând astfel că semnalizarea electrotonică poate reprezenta un mecanism general prin care endoteliul participă la reglarea tonusului vascular.
EDHF și hipertensiune arterială
Recent, EDHF a fost implicat în diferențele legate de gen în controlul tensiunii arteriale. Generația de animale cărora le lipsește atât oxidul nitric sintetic endotelial (eNOS), cât și COX-1 (ciclooxigenaza-1, o proteină care acționează ca o enzimă pentru a accelera producția anumitor mesageri chimici), a permis o evaluare directă a implicării EDHF la relaxarea dependentă de endoteliu în arterele mici. La șoareci lipsiți atât de eNOS, cât și de COX-1, răspunsul mediat de EDHF a apărut pentru a compensa absența NO endotelial la femele, dar nu la bărbați. La șoareci femele, ștergerea eNOS și COX-1 nu a afectat tensiunea arterială medie, în timp ce bărbații devin hipertensivi. În conformitate cu acest studiu, EDHF a fost sugerat a fi mai important în arterele feminine pentru a conferi dilatare dependentă de endoteliu, în timp ce NO a jucat un rol predominant în arterele de la masculi. Această din urmă constatare coincide într-adevăr cu rapoartele anterioare în mai multe paturi vasculare, incluzând arterele mezenterice și de coadă de la șobolani, precum și arterele genitale de la iepuri. Aceste descoperiri împreună sugerează că, în condiții patologice, EDHF ar putea compensa pierderea de NO la femeile, mai degrabă decât la arterele masculine
rezumat
Pe baza dovezilor actuale, termenul de factor de hiperpolarisare derivat din endoteliu ar trebui să reprezinte mai degrabă un mecanism decât un factor specific. Mecanismul (mecanismele) hiperpolarizării dependente de endoteliu (adică relaxarea mediată de EDHF) pare a fi eterogen în funcție de mai mulți factori (de exemplu, dimensiunea și patul vascular), mediul înconjurător (stres oxidativ, hipercolesterolemie) și cerere (compensatorie). Diferiți mediatori endoteliali sau căi implicate în relaxarea mediată de EDHF pot funcționa, de asemenea, simultan și / sau se pot substitui reciproc. Implică un sens fiziologic rezonabil, deși într-o oarecare măsură și când EDHF acționează ca mecanism de rezervă pentru relaxarea dependentă de endoteliu în prezent de contribuție NO compromisă. Astfel, alternativele pentru răspunsurile tip EDHF (H 2 O 2 , K + etc.) vor oferi o garanție pentru compensarea funcției endoteliale. Cu toate acestea, odată ce implicarea unui anumit vasodilatator derivat din endoteliu pentru un pat vascular dat este confirmat, este de preferat ca acestea să fie descrise prin numele lor corespunzătoare (adică, derivat din endoteliu H 2 O 2 , sau CNP), și să nu mai fie denumit „EDHF”. Deși rolul EDHF în geneza bolilor cardiovasculare rămâne de elucidat în continuare, contribuția EDHF și importanța sa la nivelul arterelor mici oferă o oportunitate teoretică de a controla tensiunea arterială sistemică. Există o dovadă experimentală din ce în ce mai mare care sugerează că tratamentul sistemului EDHF ar putea oferi un mijloc de a controla tensiunea arterială și fluxul sanguin către organele țintă într-un mod compatibil realizat prin manipularea sistemului NO.
Deoarece „povestea EDHF” este deosebit de eterogenă și se bazează în principal pe studii pe animale, cea mai importantă și solicitantă sarcină actuală este de a ne consolida cunoștințele despre acțiunea EDHF în arterele umane în sănătate și boală.