Prostaciclină - Prostacyclin

Prostaciclină
Prostacyclin.svg
Prostacyclin spacefill.png
Date clinice
Denumiri comerciale Flolan, Veletri
AHFS / Drugs.com Monografie
Date despre licență

Categoria sarcinii
Codul ATC
Statut juridic
Statut juridic
Date farmacocinetice
Timp de înjumătățire prin eliminare 42 de secunde
Identificatori
  • ( Z ) -5 - [(4 R , 5 R ) -5-Hidroxi-4 - (( S, E ) -3-hidroxioct-1-enil) hexahidro-2 H- ciclopenta [ b ] furan-2-iliden ] acid pentanoic
Numar CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Date chimice și fizice
Formulă C 20 H 32 O 5
Masă molară 352,471  g · mol −1
Model 3D ( JSmol )
  • OC (= O) CCC \ C = C1 \ C [C @@ H] 2 ​​[C @@ H] (/ C = C / [C @@ H] (O) CCCCC) [C @ H] (O) C [C @@ H] 2O1
  • InChI = 1S / C20H32O5 / c1-2-3-4-7-14 (21) 10-11-16-17-12-15 (8-5-6-9-20 (23) 24) 25-19 ( 17) 13-18 (16) 22 / h8,10-11,14,16-19,21-22H, 2-7,9,12-13H2,1H3, (H, 23,24) / b11-10 + , 15-8- / t14-, 16 +, 17 +, 18 +, 19- / m0 / s1 ☒N
  • Cheie: KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N ☒N
 ☒NVerificaDa (ce este asta?) (verificați)  

Prostaciclină (numită și prostaglandină I2 sau IGP 2 ) este un membru al prostaglandinei din familia eicosanoidă a moleculelor lipidice . Inhibă activarea trombocitelor și este, de asemenea, un vasodilatator eficient.

Când este utilizat ca medicament, este cunoscut și sub numele de epoprostenol . Termenii sunt uneori folosiți interschimbabil.

Funcţie

Prostaciclină (IGP 2 ) previne în principal formarea dopului de trombocite implicat în hemostaza primară (o parte a formării cheagurilor de sânge ). Face acest lucru prin inhibarea activării trombocitelor. Este, de asemenea, un vasodilatator eficient . Interacțiunile prostaciclinei contrastează cu cele ale tromboxanului (TXA 2 ), un alt eicosanoid. Acestea sugerează puternic un mecanism de homeostazie cardiovasculară între acești doi hormoni în raport cu leziunile vasculare .

Utilizări medicale

Se utilizează pentru tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare .

Degradare

Prostaciclina, care are un timp de înjumătățire de 42 de secunde, este descompusă în 6-ceto-PGF 1 , care este un vasodilatator mult mai slab.

Mecanism

Efect de prostaciclină Mecanism Răspunsul celular

Funcții clasice		 Tonul navei ↑ cAMP, ↓ ET-1
↓ Ca 2+ , ↑ K + 		↓ Proliferarea SMC
↑ Vasodilatație
Antiproliferativ ↑ cAMP
↑ PPARgamma 		↓ Creșterea fibroblastelor
↑ Apoptoză
Antitrombotic ↓ Tromboxan-A2
↓ PDGF 		↓ Agregarea trombocitelor
↓ Aderența trombocitelor la peretele vasului

Funcții noi		 Antiinflamator ↓ IL-1, IL-6
↑ IL-10 		↓ Citokine proinflamatorii
↑ Citokine antiinflamatorii
Antimitogen ↓ VEGF
↓ TGF-β 		↓ Angiogeneză
↑ Remodelare ECM

Așa cum s-a menționat mai sus, prostaciclina (IGP 2 ) este eliberată de celulele endoteliale sănătoase și își îndeplinește funcția printr-o cascadă de semnalizare paracrină care implică receptori cuplați la proteina G pe trombocitele și celulele endoteliale din apropiere. Receptorul cuplat cu proteina plachetară Gs (receptorul de prostaciclină ) este activat atunci când se leagă de IGP 2 . La rândul său, această activare semnalează adenilil ciclaza pentru a produce AMPc . AMPc continuă să inhibe orice activare nedorită a trombocitelor (pentru a favoriza circulația) și, de asemenea, contracarează orice creștere a nivelurilor de calciu citosolic care ar rezulta din legarea tromboxanului A2 (TXA 2 ) (care duce la activarea trombocitelor și coagularea ulterioară ). IGP 2 se leagă, de asemenea , de receptorii de prostaciclină endotelială și, în același mod, crește nivelurile de AMPc în citosol. Acest AMPc continuă apoi să activeze protein kinaza A (PKA). PKA continuă apoi cascada promovând fosforilarea kinazei lanțului ușor miozinic , care o inhibă și duce la relaxare musculară netedă și vasodilatație . Se poate observa că PGI 2 și TXA 2 funcționează ca antagoniști fiziologici.

Membri

PROSTACICLINE
Flolan
(epoprostenol sodic)
pentru preparate injectabile 		Infuzat continuu 2 ng / kg / min pentru început, crescut cu 2 ng / kg / min la fiecare 15 minute sau mai mult până când se atinge un echilibru adecvat de eficacitate / tolerabilitate Clasa III
Clasa IV
Veletri
(epoprostenol)
pentru injecție 		Infuzat continuu 2 ng / kg / min pentru început, crescut cu 2 ng / kg / min la fiecare 15 minute sau mai mult până când se atinge un echilibru adecvat de eficacitate / tolerabilitate Clasa III
Clasa IV
Remodulin SC§
( treprostinil sodic)
Injecție 		Infuzat continuu 1,25 ng / kg / min pentru început, crescut cu până la 1,25 ng / kg / min pe săptămână timp de 4 săptămâni, apoi până la 2,5 ng / kg / min pe săptămână până

se realizează un echilibru adecvat eficacitate / tolerabilitate

Clasa II
Clasa III
Clasa IV
Soluție de inhalare Ventavis
( iloprost )
 Inhalat de 6-9 ori pe zi 2,5 μg de 6-9 ori pe zi pentru a începe, crescut la 5,0 μg de 6-9 ori pe zi dacă este bine tolerat Clasa III
Clasa IV

Farmacologie

Model de prostaciclină cu bile și lipici

Analogii sintetici ai prostaciclinei ( iloprost , cisaprost) se utilizează intravenos, subcutanat sau prin inhalare:

Producția de prostaciclină este inhibată de acțiunea AINS asupra enzimelor ciclooxigenazei COX1 și COX2. Aceștia convertesc acidul arahidonic în prostaglandină H2 (PGH 2 ), precursorul imediat al prostaciclinei. Deoarece tromboxanul (un stimulator eicosanoid al agregării plachetare) este, de asemenea, în aval de enzimele COX, s-ar putea crede că efectul AINS ar acționa pentru a echilibra. Cu toate acestea, concentrațiile de prostaciclină se recuperează mult mai repede decât nivelurile de tromboxan, astfel încât administrarea de aspirină are inițial puțin sau deloc efect, dar în cele din urmă previne agregarea trombocitelor (efectul prostaglandinelor predomină pe măsură ce sunt regenerate). Acest lucru se explică prin înțelegerea celulelor care produc fiecare moleculă, TXA 2 și PGI 2 . Deoarece PGI 2 este produs în principal într-o celulă endotelială nucleată, inhibarea COX de către AINS poate fi depășită în timp prin activarea crescută a genei COX și producerea ulterioară a mai multor enzime COX pentru a cataliza formarea PGI 2 . În schimb, TXA 2 este eliberat în principal de trombocite anucleate, care nu sunt capabile să răspundă la inhibarea NSAID COX cu transcriere suplimentară a genei COX, deoarece nu au materialul ADN necesar pentru îndeplinirea unei astfel de sarcini. Acest lucru permite AINS să conducă la dominația IGP 2 care favorizează circulația și întârzie tromboza .

La pacienții cu hipertensiune pulmonară , epoprostenolul inhalat reduce presiunea pulmonară și îmbunătățește volumul accidentului vascular cerebral drept la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale cardiace. O doză de 60 μg este sigură din punct de vedere hemodinamic, iar efectul său este inversat complet după 25 de minute. Nu s-au găsit dovezi ale disfuncției plachetare sau ale creșterii sângerărilor chirurgicale după administrarea de epoprostenol inhalat. Se știe că medicamentul provoacă înroșirea feței, dureri de cap și hipotensiune arterială.

Sinteză

Biosinteza

Sinteza eicosanoidă. (Prostaciclină aproape de centru.)

Prostaciclina este produsă în celulele endoteliale , care acoperă pereții arterelor și venelor, din prostaglandina H 2 (PGH 2 ) prin acțiunea enzimei prostaciclină sintază . Deși prostaciclina este considerată un mediator independent, ea se numește IGP 2 (prostaglandină I 2 ) în nomenclatura eicosanoidă și este un membru al prostanoizilor (împreună cu prostaglandinele și tromboxanul ). PGI2, derivat în principal din COX-2 la om, este principalul metabolit al arahidonatului eliberat din endoteliul vascular. Acesta este un punct controversat, unii atribuind COX 1 ca principală prostaciclină producătoare de ciclooxigenază în celulele endoteliale ale vaselor de sânge.

Prostaglandina PGH 3 din seria 3 urmează, de asemenea, calea prostaciclinei sintază, producând o altă prostaciclină, PGI 3 . Termenul necalificat „prostaciclină” se referă de obicei la IGP 2 . IGP 2 este derivat din acidul arahidonic ω-6 . IGP 3 este derivat din PA-3 EPA .

Sinteza artificială

Prostaciclină poate fi sintetizat din metil esterul de prostaglandină F 2α . După sinteza sa, medicamentul este reconstituit în soluție salină și glicerină.

Istorie

În anii 1960, o echipă de cercetători din Marea Britanie, condusă de profesorul John Vane , a început să exploreze rolul prostaglandinelor în anafilaxie și boli respiratorii. Lucrând cu o echipă de la Royal College of Surgeons , Vane a descoperit că aspirina și alte antiinflamatoare orale funcționează prin inhibarea sintezei prostaglandinelor. Această constatare critică a deschis ușa către o înțelegere mai largă a rolului prostaglandinelor în organism.

O echipă de la The Wellcome Foundation condusă de Salvador Moncada a identificat un mediator lipidic pe care l-au numit „PG-X”, care inhibă agregarea trombocitelor. PG-X, cunoscut mai târziu sub numele de prostaciclină, este de 30 de ori mai puternic decât orice alt agent anti-agregator cunoscut atunci.

În 1976, Vane și colegii de cercetare Salvador Moncada , Ryszard Gryglewski și Stuart Bunting au publicat prima lucrare despre prostaciclină în Nature . Colaborarea a produs o moleculă sintetizată, numită epoprostenol. Dar, ca și în cazul prostaciclinei native, molecula de epoprostenol este instabilă în soluție și predispusă la degradare rapidă. Aceasta a prezentat o provocare atât pentru experimentele in vitro, cât și pentru aplicațiile clinice.

Pentru a depăși această provocare, echipa de cercetare care a descoperit prostaciclina a continuat cercetarea. Echipa de cercetare a sintetizat aproape 1.000 de analogi.

Vezi si

Referințe

linkuri externe

  • „Epoprostenol” . Portalul de informații despre droguri . Biblioteca Națională de Medicină din SUA.
  • „Epoprostenol sodic” . Portalul de informații despre droguri . Biblioteca Națională de Medicină din SUA.