Receptorul histaminei H 3 -Histamine H3 receptor
Histaminici H 3 receptori sunt exprimați în sistemul nervos central și într - o măsură mai mică, sistemul nervos periferic , în cazul în care acestea acționează ca autoreceptori în presinaptici histaminergici neuroni si controlul histaminei cifra prin inhibarea reacției inverse a sintezei de histamină și eliberare. De asemenea, s-a demonstrat că receptorul H 3 inhibă presinaptic eliberarea unui număr de alți neurotransmițători (adică acționează ca un heteroreceptor inhibitor) incluzând, dar probabil nelimitat la dopamină , GABA , acetilcolină , noradrenalină , histamină și serotonină .
Secvența genei pentru H 3 receptori exprimă doar aproximativ 22% și 20% omologie cu ambii H 1 și H 2 receptori , respectiv.
Există mult interes pentru receptorul histaminei H3 ca potențială țintă terapeutică datorită implicării sale în mecanismul neuronal din spatele multor tulburări cognitive și, în special, a localizării sale în sistemul nervos central.
Distribuția țesuturilor
- Sistem nervos central
- Sistem nervos periferic
- Inima
- Plămânii
- Tract gastrointestinal
- Celule endoteliale
Funcţie
La fel ca toți receptorii histaminergici, H 3 receptorul este un receptor cuplat cu proteina G . H 3 Receptorul este cuplat la G i G-proteina , deci conduce la inhibarea formării de cAMP . De asemenea, subunitățile β și γ interacționează cu canalele de calciu cu tensiune de tip N , pentru a reduce influxul de calciu mediat de potențialul de acțiune și, prin urmare, pentru a reduce eliberarea neurotransmițătorului. Receptorii H 3 funcționează ca autoreceptori presinaptici pe neuronii care conțin histamină.
Expresia diversă a receptorilor H 3 de-a lungul cortexului și subcortexului indică capacitatea sa de a modula eliberarea unui număr mare de neurotransmițători.
Se crede că receptorii H 3 joacă un rol în controlul sațietății.
Izoforme
Există cel puțin șase izoforme ale receptorilor H 3 la om și peste 20 de descoperite până acum. La șobolani au fost sase H 3 subtipuri de receptori identificate până în prezent. Șoarecii au, de asemenea, trei izoforme raportate. Aceste subtipuri au diferențe subtile în farmacologie (și probabil distribuție, pe baza studiilor la șobolani), dar rolul fiziologic exact al acestor izoforme este încă neclar.
Farmacologie
Agoniști
În prezent, nu există produse terapeutice care acționează ca agoniști selectivi pentru receptorii H 3 , deși există mai mulți compuși utilizați ca instrumente de cercetare care sunt agoniști selectivi în mod rezonabil. Câteva exemple sunt:
- ( R ) -α-metilhistamină
- Cipralisant (evaluat inițial ca antagonist H 3 , care ulterior s-a dovedit a fi un agonist, prezintă selectivitate funcțională , activând unele căi cuplate proteinei G, dar nu altele)
- Imbutamină (de asemenea, agonist H4)
- Immepip
- Imitit
- Immetridină
- Methimepip
- Proxyfan (selectivitate funcțională complexă; efecte parțiale ale agonistului asupra inhibiției AMPc și a activității MAPK, antagonist asupra eliberării histaminei și agonist invers asupra eliberării acidului arahidonic)
Antagoniști
Acestea includ:
- A-304121 (fără formare de toleranță, antagonist silențios)
- A-349.821
- ABT-239
- Betahistina (de asemenea, agonist H 1 slab )
- Burimamide ( de asemenea slab H 2 antagonist)
- Ciproxifan
- Clobenpropit (de asemenea, antagonist H 4 )
- Conessine
- Failproxifan (fără formare de toleranță)
- Impentamina
- Iodofenpropit
- Irdabisant
- Pitolisant
- Tioperamidă (de asemenea, antagonist H 4 )
- VUF-5681 (4- [3- (1H-Imidazol-4-il) propil] piperidină)
Potențial terapeutic
Receptorul H3 este o țintă terapeutică potențială promițătoare pentru multe tulburări (cognitive) care sunt cauzate de o disfuncție histaminergică H3R, deoarece este legat de sistemul nervos central și de reglarea acestuia a altor neurotransmițători. Exemple de astfel de tulburări sunt: tulburări de somn (inclusiv narcolepsie), sindrom Tourette, Parkinson, TOC, ADHD, ASS și dependențe de droguri.
Acest receptor a fost propus ca țintă pentru tratarea tulburărilor de somn . Receptorul a fost, de asemenea, propus ca o țintă pentru tratarea durerii neuropatice .
Datorită capacității sale de a modula alți neurotransmițători, liganzii receptorului H 3 sunt investigați pentru tratamentul numeroaselor afecțiuni neurologice, inclusiv obezitatea (datorită interacțiunii histamină / sistem orexinergic ), tulburări de mișcare (din cauza modulației receptorului H 3 al dopaminei și GABA în ganglionii bazali ), schizofrenia și ADHD (din nou din cauza modulației dopaminei) și se desfășoară cercetări pentru a determina dacă liganzii receptorilor H 3 ar putea fi utili în modularea stării de veghe (din cauza efectelor asupra noradrenalinei, glutamatului și histaminei).
Există, de asemenea, dovezi că receptorul H3 joacă un rol important în sindromul Tourette . Modelele de șoareci și alte cercetări au demonstrat că reducerea concentrației de histamină în H3R provoacă ticuri, dar adăugarea de histamină în striat scade simptomele. Interacțiunea dintre histamină (receptorul H3) și dopamină, precum și alți neurotransmițători este un important mecanism de bază din spatele tulburării.
Istorie
- 1983 Receptorul H 3 este identificat farmacologic.
- Receptorul H 3 din 1988 s-a găsit că mediază inhibarea eliberării serotoninei în cortexul cerebral al șobolanilor.
- Receptorii H 3 din 1997 s-au arătat că modulează eliberarea ischemică de norepinefrină la animale.
- 1999 H 3 receptor clonat
- 2000 de receptori H 3 numiți „frontieră nouă în ischemia miocardică ”
- 2002 Șoareci H 3 (- / -) (șoareci care nu au acest receptor)
Vezi si
Referințe
Lecturi suplimentare
- Hill SJ, Ganellin CR, Timmerman H, Schwartz JC, Shankley NP, Young JM, Schunack W, Levi R, Haas HL (septembrie 1997). "Uniunea Internațională de Farmacologie. XIII. Clasificarea receptorilor de histamină". Revizuiri farmacologice . 49 (3): 253-78. PMID 9311023 .
- Malinowska B, Godlewski G, Schlicker E (iunie 1998). „Receptorii histaminei H3 - caracterizarea generală și funcția lor în sistemul cardiovascular”. Jurnalul de fiziologie și farmacologie . 49 (2): 191–211. PMID 9670104 .
- Leurs R, Hoffmann M, Wieland K, Timmerman H (ianuarie 2000). „Gena receptorului H3 este clonată în cele din urmă”. Tendințe în științe farmacologice . 21 (1): 11–2. doi : 10.1016 / S0165-6147 (99) 01411-X . PMID 10637648 .
- Leurs R, Bakker RA, Timmerman H, de Esch IJ (februarie 2005). "Receptorul histaminei H3: de la clonarea genelor la medicamentele receptorilor H3" . Nature Reviews. Descoperirea drogurilor . 4 (2): 107-20. doi : 10.1038 / nrd1631 . PMID 15665857 . S2CID 32781560 .
- Esbenshade TA, Fox GB, Cowart MD (aprilie 2006). „Antagoniști ai receptorilor de histamină H3: promisiune preclinică pentru tratarea obezității și a tulburărilor cognitive”. Intervenții moleculare . 6 (2): 77-88, 59. doi : 10.1124 / mi.6.2.5 . PMID 16565470 .
- Lovenberg TW, Roland BL, Wilson SJ, Jiang X, Pyati J, Huvar A, Jackson MR, Erlander MG (iunie 1999). "Clonarea și expresia funcțională a receptorului H3 al histaminei umane". Farmacologie moleculară . 55 (6): 1101-7. doi : 10.1124 / mol.55.6.1101 . PMID 10347254 .
- Nakamura T, Itadani H, Hidaka Y, Ohta M, Tanaka K (Dec 2000). „Clonarea moleculară și caracterizarea unui nou receptor de histamină umană, HH4R”. Comunicări de cercetare biochimică și biofizică . 279 (2): 615-20. doi : 10.1006 / bbrc.2000.4008 . PMID 11118334 .
- Cogé F, Guénin SP, Audinot V, Renouard-Try A, Beauverger P, Macia C, Ouvry C, Nagel N, Rique H, Boutin JA, Galizzi JP (apr 2001). "Organizarea genomică și caracterizarea variantelor de îmbinare a receptorului H3 al histaminei umane" . Jurnalul Biochimic . 355 (Pt 2): 279-88. doi : 10.1042 / 0264-6021: 3550279 . PMC 1221737 . PMID 11284713 .
- Silver RB, Poonwasi KS, Seyedi N, Wilson SJ, Lovenberg TW, Levi R (ianuarie 2002). "Scăderea calciului intracelular mediază atenuarea indusă de receptorul histaminei H3 a exocitozei de norepinefrină din terminațiile nervoase simpatice cardiace" . Lucrările Academiei Naționale de Științe din Statele Unite ale Americii . 99 (1): 501-6. Bibcode : 2002PNAS ... 99..501S . doi : 10.1073 / pnas.012506099 . PMC 117589 . PMID 11752397 .
- Wiedemann P, Bönisch H, Oerters F, Brüss M (apr 2002). "Structura genei receptorului H3 al histaminei umane (HRH3) și identificarea variațiilor naturale". Journal of Neural Transmission . 109 (4): 443-53. doi : 10.1007 / s007020200036 . PMID 11956964 . S2CID 32434148 .
- Wellendorph P, Goodman MW, Burstein ES, Nash NR, Brann MR, Weiner DM (iunie 2002). "Clonarea moleculară și farmacologia izoformelor distincte funcțional ale receptorului H (3) al histaminei umane". Neurofarmacologie . 42 (7): 929–40. doi : 10.1016 / S0028-3908 (02) 00041-2 . PMID 12069903 . S2CID 54326678 .
- Lozeva V, Tuomisto L, Tarhanen J, Butterworth RF (octombrie 2003). "Concentrații crescute de histamină și metabolitul acesteia, tele-metilhistamină și reducerea reglării siturilor receptorilor de histamină H3 în țesutul cerebral autopsiat de la pacienții cirotici care au murit în comă hepatică" . Jurnalul de Hepatologie . 39 (4): 522-7. doi : 10.1016 / S0168-8278 (03) 00353-2 . PMID 12971961 .
- Lippert U, Artuc M, Grützkau A, Babina M, Guhl S, Haase I, Blaschke V, Zachmann K, Knosalla M, Middel P, Krüger-Krasagakis S, Henz BM (iulie 2004). „Mastocitele pielii umane exprimă receptorii H2 și H4, dar nu și H3” . Journal of Investigative Dermatology . 123 (1): 116–23. doi : 10.1111 / j.0022-202X.2004.22721.x . PMID 15191551 .
linkuri externe
- „Receptoare de histamină: H 3 ” . Baza de date IUPHAR a receptorilor și a canalelor ionice . Uniunea Internațională de Farmacologie de Bază și Clinică.
- Receptorii H3 + la Biblioteca Națională de Medicină a SUA Rubricile subiectului medical (MeSH)