Chimie medicală - Medicinal chemistry

Chimia medicinală caută să dezvolte agenți terapeutici. Farmacofor model al benzodiazepinelor situsul de legare la receptorul GABAa

Chimia medicamentoasă și chimia farmaceutică sunt discipline la intersecția chimiei , în special a chimiei organice sintetice și a farmacologiei și a diferitelor alte specialități biologice, unde sunt implicate în proiectarea , sinteza chimică și dezvoltarea pe piață a agenților farmaceutici sau a moleculelor bioactive ( medicamente ).

Compușii utilizați ca medicamente sunt cel mai adesea compuși organici , care sunt adesea împărțiți în clasele largi de molecule organice mici (de exemplu, atorvastatină , fluticazonă , clopidogrel ) și „ biologici ” ( infliximab , eritropoietină , insulină glargină ), dintre care ultimul este cel mai adesea preparate medicinale de proteine ( anticorpi naturali și recombinați , hormoni etc.). Compușii anorganici și organometalici sunt, de asemenea, utili ca medicamente (de exemplu, agenți pe bază de litiu și platină , cum ar fi carbonat de litiu și cisplatină , precum și galiu ).

În special, chimia medicinală în cea mai obișnuită practică - concentrându-se pe molecule organice mici - cuprinde chimia organică sintetică și aspectele produselor naturale și chimia de calcul în strânsă combinație cu biologia chimică , enzimologia și biologia structurală , având ca scop descoperirea și dezvoltarea de noi agenți terapeutici. Practic vorbind, aceasta implică aspecte chimice ale identificării și apoi modificări sintetice sistematice și aprofundate ale noilor entități chimice pentru a le face adecvate pentru utilizare terapeutică. Acesta include aspecte sintetice și de calcul ale studiului medicamentelor și agenților existenți în dezvoltare în raport cu bioactivitățile lor (activități și proprietăți biologice), adică înțelegerea relațiilor lor structură-activitate (SAR). Chimia farmaceutică se concentrează pe aspectele de calitate ale medicamentelor și își propune să asigure adecvarea scopului produselor medicamentoase.

La interfața biologică, chimia medicinală se combină pentru a forma un set de științe extrem de interdisciplinare, stabilind accentele sale organice, fizice și computaționale alături de domeniile biologice, cum ar fi biochimia , biologia moleculară , farmacognozia și farmacologia , toxicologia și medicina veterinară și umană ; acestea, cu managementul proiectelor , statisticile și practicile de afaceri farmaceutice, supraveghează în mod sistematic modificarea agenților chimici identificați, astfel încât, după formularea farmaceutică , acestea să fie sigure și eficiente și, prin urmare, potrivite pentru utilizarea în tratamentul bolilor.

Pe calea descoperirii drogurilor

Descoperire

Descoperirea este identificarea de noi compuși chimici activi, adesea numiți „lovituri”, care se găsesc de obicei prin testarea compușilor pentru o activitate biologică dorită . Loviturile inițiale pot proveni din transformarea agenților existenți în noi procese patologice și din observațiile efectelor biologice ale produselor naturale noi sau existente din bacterii, ciuperci, plante etc. „legate de ținte terapeutice (enzime, receptori etc.), unde fragmentele servesc ca puncte de plecare pentru a dezvolta forme mai complexe chimic prin sinteză. În cele din urmă, hit-urile provin, de asemenea, în mod regulat din testarea în masă a compușilor chimici împotriva țintelor biologice, în care compușii pot proveni din biblioteci chimice sintetice noi cunoscute ca având proprietăți particulare (activitate inhibitoare a kinazei, diversitate sau asemănare cu medicamentele etc.) sau din colecții istorice de compuși chimici sau biblioteci create prin chimie combinatorie . În timp ce există o serie de abordări către identificarea și dezvoltarea loviturilor, cele mai reușite tehnici se bazează pe intuiția chimică și biologică dezvoltată în medii de echipă prin ani de practică riguroasă care vizează exclusiv descoperirea de noi agenți terapeutici.

Lovit pentru a conduce și optimizarea conducerii

Sunt necesare chimii și analize suplimentare, mai întâi pentru a identifica compușii „triaj” care nu furnizează serii care prezintă SAR și caracteristici chimice adecvate asociate potențialului pe termen lung de dezvoltare, apoi pentru a îmbunătăți seriile de lovituri rămase în ceea ce privește activitatea primară dorită, ca precum și activități secundare și proprietăți fiziochimice, astfel încât agentul să fie util atunci când este administrat la pacienți reali. În acest sens, modificări chimice pot îmbunătăți recunoașterea și geometriile de legare ( farmacoforii ) a compușilor candidat și astfel afinitățile lor pentru țintele lor, precum și îmbunătățirea proprietăților fizico - chimice ale moleculei care stau la baza necesare farmacocinetice / farmacodinamice (PK / PD) , și profiluri toxicologice (stabilitate față de degradarea metabolică, lipsa toxicităților geno, hepatice și cardiace etc.) astfel încât compusul chimic sau biologic să fie adecvat pentru introducerea în studiile pe animale și pe oameni.

Chimie și dezvoltare a proceselor

Etapele finale de chimie sintetică implică producerea unui compus de plumb în cantitate și calitate adecvate pentru a permite testarea pe scară largă pe animale și apoi studii clinice la om . Aceasta implică optimizarea căii sintetice pentru producția industrială în vrac și descoperirea celei mai potrivite formulări de medicamente . Primul dintre aceștia este încă salvarea chimiei medicinale, cel din urmă aduce specializarea științei formulării (cu componentele sale ale chimiei fizice și polimerice și știința materialelor). Specializarea chimie sintetică în chimie medicinală care vizează adaptarea și optimizarea căii sintetice pentru sinteze la scară industrială de sute de kilograme sau mai mult este denumită sinteză de proces și implică cunoașterea aprofundată a practicii sintetice acceptabile în contextul reacțiilor la scară largă (reacții termodinamice, economie, siguranță etc.). Critică în această etapă este trecerea la cerințe GMP mai stricte pentru aprovizionarea, manipularea și chimia materialelor.

Analiza sintetică

Metodologia sintetică utilizată în chimia medicamentoasă este supusă unor constrângeri care nu se aplică sintezei organice tradiționale . Datorită perspectivei de scalare a preparatului, siguranța este de o importanță capitală. Toxicitatea potențială a reactivilor afectează metodologia.

Analiză structurală

Structurile produselor farmaceutice sunt evaluate în multe moduri, în parte ca un mijloc de a prezice eficacitatea, stabilitatea și accesibilitatea. Regula celor cinci Lipinski se concentrează pe numărul de donatori și acceptori de legături de hidrogen, numărul de legături rotative, suprafața și lipofilicitatea. Alți parametri prin care chimiștii medicinali evaluează sau clasifică compușii lor sunt: complexitatea sintetică, chiralitatea, planeitatea și numărul de inele aromatice.

Analiza structurală a compușilor de plumb este adesea efectuată prin metode de calcul înainte de sinteza efectivă a ligandului (lor). Acest lucru se realizează din mai multe motive, inclusiv, dar fără a se limita la: timp și considerații financiare (cheltuieli etc.). Odată ce ligandul de interes a fost sintetizat în laborator, analiza este apoi efectuată prin metode tradiționale (TLC, RMN, GC / MS și altele).

Instruire

Chimia medicinală este, prin natura sa, o știință interdisciplinară, iar practicienii au un fundal puternic în chimia organică, care trebuie în cele din urmă cuplată cu o înțelegere largă a conceptelor biologice legate de țintele de droguri celulare. Oamenii de știință din domeniul chimiei medicinale sunt în principal oameni de știință din industrie (dar a se vedea mai jos), care lucrează ca parte a unei echipe interdisciplinare care își folosește abilitățile chimice, în special abilitățile lor sintetice, pentru a utiliza principiile chimice pentru a proiecta agenți terapeutici eficienți. Durata instruirii este intensă, practicienii fiind deseori obligați să obțină o diplomă de licență de 4 ani, urmată de un doctorat de 4-6 ani. Chimie anorganică. Majoritatea schemelor de formare includ, de asemenea, o perioadă de bursă postdoctorală de 2 sau mai mulți ani după ce a primit un doctorat. în chimie, ceea ce face ca durata totală a formării să varieze de la 10 la 12 ani de studii universitare. Cu toate acestea, există oportunități de angajare la nivel de masterat și în industria farmaceutică, iar la aceasta și la doctorat. la nivel superior, există oportunități suplimentare pentru ocuparea forței de muncă în mediul academic și guvernamental. Mulți chimiști medicinali, în special în mediul academic și de cercetare, câștigă, de asemenea, un Pharm.D. (doctor în farmacie). Unii dintre acești cercetători de doctorat / doctorat sunt RPhs (Farmaciști înregistrați).

Programele de absolvenți în chimie medicinală pot fi găsite în departamentele de chimie medicinale tradiționale sau științe farmaceutice, ambele fiind asociate în mod tradițional cu școlile de farmacie și în unele departamente de chimie. Cu toate acestea, majoritatea chimiștilor medicinali care lucrează au studii postuniversitare (MS, dar mai ales doctorat) în chimie organică, mai degrabă decât în chimie medicamentoasă, iar preponderența pozițiilor este în descoperire, unde rețeaua este neapărat turnată cea mai largă și cea mai largă se produce activitate sintetică.

În descoperirea terapiei cu molecule mici, un accent pe formarea care oferă o gamă largă de experiență sintetică și „ritmul” operațiunilor pe bancă este în mod clar prezent (de exemplu, pentru persoanele cu sinteză pură de produse organice și naturale sintetice în doctorat și post-doctorat) poziții, ibidem). În domeniile de specialitate în chimia medicinală asociate cu proiectarea și sinteza bibliotecilor chimice sau cu execuția chimiei proceselor care vizează sinteze comerciale viabile (zone în general cu mai puține oportunități), traseele de instruire sunt adesea mult mai variate (de exemplu, inclusiv formarea concentrată în organice fizice chimie, sinteze legate de bibliotecă etc.).

Ca atare, majoritatea lucrătorilor de bază în domeniul chimiei medicinale, în special în SUA, nu au pregătire formală în chimie medicinală, dar primesc chimia medicamentoasă necesară și mediul farmacologic după angajare - la intrarea în activitatea lor într-o companie farmaceutică, unde compania oferă înțelegerea sau modelul său particular de formare „medichem” prin implicarea activă în sinteza practică a proiectelor terapeutice. (Același lucru este oarecum adevărat pentru specialitățile de chimie medicină de calcul, dar nu la același grad ca în zonele sintetice.)

Vezi si

Referințe

linkuri externe

Biochimie și biologie moleculară la Curlie

Languages

In other projects