Receptor tirozin kinază - Receptor tyrosine kinase

receptor proteină-tirozin kinază
Identificatori
CE nr.	2.7.10.1
Baze de date
IntEnz	Vizualizare IntEnz
BRENDA	Intrare BRENDA
EXPASy	Vedere NiceZyme
KEGG	Intrare KEGG
MetaCyc	cale metabolică
PRIAM	profil
Structuri PDB	RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontologie genică	AmiGO / QuickGO
Căutare PMC articole PubMed articole NCBI proteine

Identificatori
Simbol	Pkinase_Tyr
Pfam	PF07714
Superfamilia OPM	186
Proteina OPM	2k1k
Membranom	3
Structuri proteice disponibile: Pfam   structuri / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum rezumatul structurii

Tirozin kinazele receptorilor ( RTK ) sunt receptorii de suprafață celulară cu afinitate ridicată pentru mulți factori de creștere a polipeptidelor , citokine și hormoni . Dintre cele 90 de gene unice ale tirozin kinazei identificate în genomul uman , 58 codifică proteinele receptorului tirozin kinazei. Tirozin kinazele receptorilor s-au dovedit nu numai că sunt regulatori cheie ai proceselor celulare normale, ci și că au un rol critic în dezvoltarea și progresia multor tipuri de cancer . Mutațiile din tirozin kinazele receptorilor duc la activarea unei serii de cascade de semnalizare care au numeroase efecte asupra expresiei proteinelor. Tirozin kinazele receptoare fac parte din familia mai mare de proteine ​​tirozin kinaze , cuprinzând proteinele receptor tirozin kinază care conțin un domeniu transmembranar, precum și tirozin kinazele nereceptoare care nu posedă domenii transmembranare.

Istorie

Primele RTK care au fost descoperite au fost EGF și NGF în anii 1960, dar clasificarea receptorilor tirozin kinaze nu a fost dezvoltată decât în ​​anii 1970.

Clase

Au fost identificate aproximativ 20 de clase RTK diferite.

Structura

Majoritatea RTK-urilor sunt receptori cu subunitate unică, dar unii există ca complexe multimerice , de exemplu, receptorul de insulină care formează dimeri legați de disulfură în prezența hormonului (insulina); în plus, legarea ligandului la domeniul extracelular induce formarea dimerilor receptorilor. Fiecare monomer are o singură hidrofob transmembranar -spanning domeniu compus din 25 până la 38 aminoacizi , o extracelulară terminală N regiune, și un intracelulara bornaC regiune. Regiunea extracelulară N terminal prezintă o varietate de elemente conservate, incluzând domenii asemănătoare factorului de creștere imunoglobulină (Ig) sau epidermic (EGF), repetări de fibronectină de tip III sau regiuni bogate în cisteină, care sunt caracteristice pentru fiecare subfamilie a RTK-urilor; aceste domenii conțin în principal un situs de legare a ligandului, care leagă liganzi extracelulari , de exemplu, un anumit factor de creștere sau hormon . Regiunea terminală C intracelulară prezintă cel mai înalt nivel de conservare și cuprinde domenii catalitice responsabile de activitatea kinazică a acestor receptori, care catalizează autofosforilarea receptorilor și fosforilarea tirozinei substraturilor RTK.

Activitatea kinazei

În biochimie , o kinază este un tip de enzimă care transferă grupări fosfat (vezi mai jos) de la molecule donatoare cu energie ridicată , cum ar fi ATP (vezi mai jos) la molecule țintă specifice ( substraturi ); procesul se numește fosforilare . Opusul, o enzimă care elimină grupurile de fosfați din ținte, este cunoscut sub numele de fosfatază . Enzimele kinazei care fosforilează în mod specific aminoacizii tirozinei sunt denumite tirozin kinaze .

• 

  Fosfat
• 

  ATP
• 

  Tirozină
• 

  Fosfotirosina

Când un factor de creștere se leagă de domeniul extracelular al unui RTK, dimerizarea acestuia este declanșată cu alte RTK adiacente. Dimerizarea duce la o activare rapidă a domeniilor de kinază citoplasmatică a proteinei, primul substrat pentru aceste domenii fiind receptorul însuși. Ca urmare, receptorul activat devine autofosforilat pe mai multe reziduuri specifice de tirozină intracelulară .

Transducția semnalului

Prin diverse mijloace, legarea extracelulară a ligandului va cauza în mod tipic sau va stabiliza dimerizarea receptorilor. Acest lucru permite ca o tirozină din porțiunea citoplasmatică a fiecărui receptor monomer să fie trans- fosforilată de receptorul partener, propagând un semnal prin membrana plasmatică. Fosforilarea reziduurilor specifice de tirozină din receptorul activ creează site-uri de legare pentru proteine ​​care conțin domeniu de omologie Src 2 (SH2) și legare de fosfotirozină (PTB). Proteinele specifice care conțin aceste domenii includ Src și fosfolipaza C y. Fosforilarea și activarea acestor două proteine ​​la legarea receptorilor duc la inițierea căilor de transducție a semnalului . Alte proteine ​​care interacționează cu receptorul activat acționează ca proteine ​​adaptoare și nu au activitate enzimatică intrinsecă proprie. Aceste proteine ​​adaptoare leagă activarea RTK de căile de transducție a semnalului din aval , cum ar fi cascada de semnalizare a kinazei MAP . Un exemplu de cale de transducție a semnalului vital implică receptorul tirozin kinazei, c-met, care este necesar pentru supraviețuirea și proliferarea mioblastelor migratoare în timpul miogenezei . Lipsa c-met perturbă miogeneza secundară și - ca în LBX1 - previne formarea musculaturii membrelor. Această acțiune locală a FGF (Fibroblast Growth Factors) cu receptorii lor RTK este clasificată ca semnalizare paracrină . Deoarece receptorii RTK fosforilează mai multe reziduuri de tirozină , pot activa căi de transducție a semnalului multiple .

Familii

Familia receptorilor factorului de creștere epidermică

Familia de proteine ​​ErbB sau familia receptorilor factorului de creștere epidermică (EGFR) este o familie de patru tirozin kinaze cu receptor structural legat. Semnalizarea insuficientă a ErbB la om este asociată cu dezvoltarea bolilor neurodegenerative , cum ar fi scleroza multiplă și boala Alzheimer . La șoareci, pierderea semnalizării de către orice membru al familiei ErbB are ca rezultat letalitatea embrionară cu defecte ale organelor, inclusiv plămânii , pielea , inima și creierul . Semnalizarea excesivă a ErbB este asociată cu dezvoltarea unei largi varietăți de tipuri de tumori solide . ErbB-1 și ErbB-2 se găsesc în multe tipuri de cancer uman, iar semnalizarea excesivă a acestora poate fi un factor critic în dezvoltarea și malignitatea acestor tumori .

Familia receptorilor factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR)

Factorii de creștere a fibroblastelor cuprind cea mai mare familie de liganzi ai factorului de creștere la 23 de membri. Împletirea alternativă naturală a patru gene ale receptorului factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR) are ca rezultat producerea a peste 48 de izoforme diferite de FGFR. Aceste izoforme variază în ceea ce privește proprietățile de legare a ligandului și domeniile kinazei; cu toate acestea, toți au o regiune extracelulară comună compusă din trei domenii asemănătoare imunoglobulinei (Ig) (D1-D3) și aparțin astfel superfamiliei imunoglobulinei . Interacțiunile cu FGF au loc prin domeniile FGFR D2 și D3. Fiecare receptor poate fi activat de mai multe FGF. În multe cazuri, FGF-urile pot activa, de asemenea, mai mult de un receptor. Totuși, nu este cazul FGF-7, care poate activa doar FGFR2b. De asemenea, a fost identificată o genă pentru a cincea proteină FGFR, FGFR5. Spre deosebire de FGFRs 1-4, îi lipsește un domeniu de tirozin kinază citoplasmatică, iar o izoformă, FGFR5γ, conține doar domeniile extracelulare D1 și D2.

Familia receptorilor factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR)

Factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) este unul dintre principalii inductori ai proliferării celulelor endoteliale și permeabilității vaselor de sânge . Două RTK-uri se leagă de VEGF la suprafața celulei, VEGFR-1 ( Flt-1 ) și VEGFR-2 ( KDR / Flk-1 ).

Receptorii VEGF au o porțiune extracelulară formată din șapte domenii asemănătoare Ig , astfel încât, ca FGFR, aparțin superfamiliei imunoglobulinei. De asemenea, posedă o singură regiune de transmisie transmembranară și o porțiune intracelulară care conține un domeniu despărțit tirozin-kinază . VEGF-A se leagă de VEGFR-1 ( Flt-1 ) și VEGFR-2 ( KDR / Flk-1 ). VEGFR-2 pare să medieze aproape toate răspunsurile celulare cunoscute la VEGF. Funcția VEGFR-1 este mai puțin bine definită, deși se crede că modulează semnalizarea VEGFR-2. O altă funcție a VEGFR-1 poate fi aceea de a acționa ca un receptor manechin / momeală, sechestrând VEGF din legarea VEGFR-2 (acest lucru pare a fi deosebit de important în timpul vasculogenezei embrionului). A fost descoperit un al treilea receptor (VEGFR-3); cu toate acestea, VEGF-A nu este un ligand pentru acest receptor. VEGFR-3 mediază limfangiogeneza ca răspuns la VEGF-C și VEGF-D.

Familia de receptori RET

Splicarea alternativă naturală a genei RET are ca rezultat producerea a 3 izoforme diferite ale proteinei RET. RET51, RET43 și RET9 conțin 51, 43 și 9 aminoacizi în coada lor C-terminală , respectiv. Rolurile biologice ale izoformelor RET51 și RET9 sunt cele mai bine studiate in-vivo , deoarece acestea sunt cele mai frecvente isoforme în care apare RET.

RET este receptorul pentru membrii familiei factorului neurotrofic derivat din linia celulei gliale (GDNF) familie de molecule sau liganzi extracelulari de semnalizare (GFL).

Pentru a activa RET, primele GFL trebuie să formeze un complex cu un co-receptor ancorat în glicozilfosfatidilinozitol (GPI) . Co-receptorii înșiși sunt clasificați ca membri ai familiei de proteine ​​a receptorului GDNF-α (GFRα). Membrii diferiți ai familiei GFRα (GFRα1-GFRα4) prezintă o activitate de legare specifică pentru un GFL specific. La formarea complexului GFL-GFRα, complexul reunește apoi două molecule de RET, declanșând trans-autofosforilarea resturilor specifice de tirozină în domeniul tirozin kinazei fiecărei molecule RET. Fosforilarea acestor tirozine inițiază apoi procese de transducție a semnalului intracelular .

Familia receptorilor ef

Receptorii Ephrin și Eph sunt cea mai mare subfamilie de RTK.

Familia receptorilor de domeniu Discoidin (DDR)

DDR-urile sunt RTK-uri unice prin faptul că se leagă mai degrabă de colageni decât de factori de creștere solubili.

Regulament

Calea receptorului tirozin kinazei (RTK) este atent reglată de o varietate de bucle de feedback pozitive și negative. Deoarece RTK coordonează o mare varietate de funcții celulare, cum ar fi proliferarea și diferențierea celulară, acestea trebuie reglate pentru a preveni anomalii severe în funcționarea celulară, cum ar fi cancerul și fibroza.

Proteine ​​tirozin fosfataze

Protein Tyrosine Phosphatase (PTPs) este un grup de enzime care posedă un domeniu catalitic cu activitate de fosfohidrolază specifică fosfotirozinei. PTP-urile sunt capabile să modifice activitatea tirozin kinazelor receptorului atât în ​​mod pozitiv, cât și negativ. PTP-urile pot defosforila resturile de tirozină fosforilate activate pe RTK-uri, ceea ce duce practic la terminarea semnalului. Studiile care implică PTP1B, un PTP cunoscut pe scară largă implicat în reglarea ciclului celular și a semnalizării receptorilor de citokine, a demonstrat că defosforilează receptorul factorului de creștere epidermic și receptorul de insulină. Unele PTP, pe de altă parte, sunt receptori de suprafață celulară care joacă un rol pozitiv în proliferarea semnalizării celulare. Cd45, o glicoproteină de suprafață celulară, joacă un rol critic în defosforilarea stimulată de antigen a fosfotirozinelor specifice care inhibă calea Src.

Herstatin

Herstatin este un autoinhibitor al familiei ErbB, care se leagă de RTK și blochează dimerizarea receptorilor și fosforilarea tirozinei. Celulele CHO transfectate cu herstatin au dus la reducerea oligomerizării receptorilor, creșterea clonală și fosforilarea receptorului tirozin ca răspuns la EGF.

Endocitoza receptorului

RTK-urile activate pot suferi endocitoză rezultând o reglare descendentă a receptorului și în cele din urmă cascada de semnalizare. Mecanismul molecular implică înghițirea RTK de către o endocitoză mediată de clatrin, ducând la degradarea intracelulară.

Terapia medicamentoasă

RTK-urile au devenit o țintă atractivă pentru terapia medicamentoasă datorită implicației lor într-o varietate de anomalii celulare, cum ar fi cancerul, bolile degenerative și bolile cardiovasculare. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat mai multe medicamente anti-cancer cauzate de RTK-uri activate. Medicamentele au fost dezvoltate pentru a viza domeniul extracelular sau domeniul catalitic, inhibând astfel legarea ligandului, oligomerizarea receptorilor. Herceptin, un anticorp monoclonal care este capabil să se lege de domeniul extracelular al RTK-urilor, a fost utilizat pentru a trata supraexprimarea HER2 în cancerul de sân.

Inhibitori de molecule mici și anticorpi monoclonali (aprobați de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente) împotriva RTK-urilor pentru terapia cancerului

Moleculă mică	Ţintă	Boală	Anul de aprobare
Imatinib (Gleevec)	PDGFR, KIT, Abl, Arg	CML, GIST	2001
Gefitinib (Iressa)	EGFR	Cancer esofagian, Gliom	2003
Erlotinib (Tarceva)	EGFR	Cancer esofagian, Gliom	2004
Sorafenib (Nexavar)	Raf, VEGFR, PDGFR, Flt3, KIT	Carcinom cu celule renale	2005
Sunitinib (Sutent)	KIT, VEGFR, PDGFR, Flt3	Carcinom cu celule renale, GIST, cancer pancreatic endocrin	2006
Dasatinib (Sprycel)	Abl, Arg, KIT, PDGFR, Src	LMC rezistentă la imatinib	2007
Nilotinib (Tasigna)	Abl, Arg, KIT, PDGFR	LMC rezistentă la imatinib	2007
Lapatinib (Tykerb)	EGFR, ErbB2	Carcinom mamar	2007
Trastuzumab (Herceptin)	ErbB2	Carcinom mamar	1998
Cetuximab (Erbitux)	EGFR	Cancer colorectal, cancer de cap și gât	2004
Bevacizumab (Avastin)	VEGF	Cancer pulmonar, cancer colorectal	2004
Panitumumab (Vectibix)	EGFR	Cancer colorectal	2006

+ Tabel adaptat din „Semnalizarea celulară prin receptor-tirozin kinaze”, de Lemmon și Schlessinger, 2010. Cell , 141 , p. 1117–1134.

Vezi si

Referințe

linkuri externe

• Tirozină + kinază + receptori la Biblioteca Națională de Medicină din SUA, subiecte medicale (MeSH)
• CE 2.7.10.1