Factorul de creștere endotelial vascular - Vascular endothelial growth factor

factorul de creștere endotelial vascular
Identificatori
Aliasuri	factori de creștere endotelială vasculară
ID-uri externe	GeneCards : [1]
Orthologs
	n / A
	n / A
	n / A
	n / A
	n ; a
	n / A
	n / A
	n / A
	n / A
	n / A
	Wikidata
Vizualizare / Editare umană

Factorul de creștere endotelial vascular ( VEGF ), cunoscut inițial ca factor de permeabilitate vasculară ( VPF ), este o proteină semnal produsă de multe celule care stimulează formarea vaselor de sânge. Pentru a fi specific, VEGF este o sub-familie de factori de creștere , familia factorilor de creștere derivată din trombocite , factorii de creștere a nodului de cistină . Sunt proteine de semnalizare importante implicate atât în vasculogeneză ( formarea de novo a sistemului circulator embrionar ), cât și în angiogeneză (creșterea vaselor de sânge din vasculatura preexistentă).

Este parte a sistemului care restabilește alimentarea cu oxigen a țesuturilor atunci când circulația sângelui este inadecvată, cum ar fi în condiții hipoxice. Concentrația serică de VEGF este ridicată în astmul bronșic și diabetul zaharat . Funcția normală a VEGF este de a crea noi vase de sânge în timpul dezvoltării embrionare , vase de sânge noi după rănire, mușchi după exerciții și vase noi ( circulație colaterală ) pentru a ocoli vasele blocate. Poate contribui la boli. Cancerele solide nu pot crește dincolo de o dimensiune limitată fără un aport adecvat de sânge; cancerele care pot exprima VEGF sunt capabile să crească și să metastazeze. Supraexprimarea VEGF poate provoca boli vasculare în retina ochiului și în alte părți ale corpului. Medicamente precum aflibercept , bevacizumab , ranibizumab și pegaptanib pot inhiba VEGF și pot controla sau încetini aceste boli.

Istorie

În 1970, Judah Folkman și colab . a descris un factor secretat de tumori care cauzează angiogeneză și l-au numit factor de angiogeneză tumorală . În 1983 Senger și colab. a identificat un factor de permeabilitate vasculară secretat de tumori la cobai și hamsteri. În 1989, Ferrara și Henzel au descris un factor identic în celulele foliculare pituitare bovine pe care le-au purificat, clonat și denumit VEGF. O îmbinare alternativă VEGF similară a fost descoperită de Tischer și colab. în 1991. Între 1996 și 1997, Christinger și De Vos au obținut structura cristalină a VEGF, mai întâi la rezoluția de 2,5 Å și mai târziu la 1,9 Å.

Tirosin kinaza-1 de tip Fms (flt-1) s-a dovedit a fi un receptor VEGF de către Ferrara și colab. în 1992. S- a arătat că receptorul domeniului inserției kinazei (KDR) este un receptor VEGF de către Terman și colab. și în 1992. În 1998, neuropilina 1 și neuropilina 2 s-au dovedit a acționa ca receptori VEGF.

Clasificare

Structura cristalină a lui Vammin , un VEGF-F dintr-un venin de șarpe

La mamifere, familia VEGF cuprinde cinci membri: VEGF-A , factor de creștere a placentei ( PGF ), VEGF-B , VEGF-C și VEGF-D . Ultimii membri au fost descoperiți după VEGF-A; înainte de descoperirea lor, VEGF-A era cunoscut sub numele de VEGF. De asemenea, au fost descoperite o serie de proteine legate de VEGF codificate de viruși ( VEGF-E ) și în veninul unor șerpi ( VEGF-F ).

Familia VEGF
Tip	Funcţie
VEGF-A	Angiogeneza ↑ Migrarea de celule endoteliale ↑ mitoza a celulelor endoteliale ↑ Activitatea metaloproteinazei matrice ↑ Activitate αvβ3 ↑ Migrația și proliferarea de Astrocytes crearea lumenului vaselor de sânge creează fenestrații Chimiotactic pentru macrofage și granulocite Vasodilatație (indirect prin eliberare NU ) Limfangiogeneză
VEGF-B	Angiogeneza embrionară (țesutul miocardic, mai precis)
VEGF-C	Limfangiogeneză
VEGF-D	Necesar pentru dezvoltarea vasculaturii limfatice din jurul bronhiolelor pulmonare
PlGF	Important pentru vasculogeneză, necesar și pentru angiogeneză în timpul ischemiei, inflamației, vindecării rănilor și cancerului.

Activitatea VEGF-A, așa cum sugerează și numele său, a fost studiată în principal pe celulele endoteliului vascular , deși are efecte asupra unui număr de alte tipuri de celule (de exemplu, stimularea migrării monocitelor / macrofagelor , neuronii, celulele canceroase, epiteliul renal celule). In vitro, sa demonstrat că VEGF-A stimulează mitogeneza celulelor endoteliale și migrația celulelor . VEGF-A este, de asemenea, un vasodilatator și crește permeabilitatea microvasculară și a fost menționat inițial ca factor de permeabilitate vasculară.

Izoforme

Reprezentarea schematică a diferitelor izoforme ale VEGF uman

Există mai multe izoforme ale VEGF-A care rezultă din îmbinarea alternativă a ARNm de la o singură genă VEGFA de 8 exoni . Acestea sunt clasificate în două grupuri la care se face referire în funcție de situl de îmbinare exon terminal (exonul 8): situsul de îmbinare proximal (notat VEGF _xxx ) sau situl de îmbinare distal (VEGF _xxx b). În plus, îmbinarea alternativă a exonului 6 și 7 modifică afinitatea lor de legare la heparină și numărul de aminoacizi (la oameni: VEGF ₁₂₁ , VEGF ₁₂₁ b, VEGF ₁₄₅ , VEGF ₁₆₅ , VEGF ₁₆₅ b, VEGF ₁₈₉ , VEGF ₂₀₆ ; ortologii rozătoarelor dintre aceste proteine conțin unul mai puțin aminoacizi). Aceste domenii au consecințe funcționale importante pentru variantele de îmbinare VEGF, deoarece situsul de îmbinare terminal (exonul 8) determină dacă proteinele sunt pro-angiogenice (situsul de îmbinare proximal, exprimat în timpul angiogenezei) sau anti-angiogenice (situl de îmbinare distal, exprimat în normal șervețele). În plus, includerea sau excluderea exonilor 6 și 7 mediază interacțiunile cu proteoglicanii heparan sulfat (HSPG) și co-receptori de neuropilină pe suprafața celulei, sporind capacitatea lor de a se lega și de a activa receptorii VEGF (VEGFR). Recent, VEGF-C s-a dovedit a fi un important inductor al neurogenezei în zona subventriculară murină, fără a exercita efecte angiogene.

Mecanism

Tipuri de VEGF și receptorii lor VEGF .

Toți membrii familiei VEGF stimulează răspunsurile celulare prin legarea la receptorii tirozin kinazei ( VEGFR ) de pe suprafața celulei, determinându-i să se dimerizeze și să se activeze prin transfosforilare , deși la diferite situri, timpi și extinderi. Receptorii VEGF au o porțiune extracelulară constând din 7 domenii asemănătoare imunoglobulinei, o singură regiune de întindere transmembranară și o porțiune intracelulară care conține un domeniu de tirozin-kinază divizat . VEGF-A se leagă de VEGFR-1 ( Flt-1 ) și VEGFR-2 ( KDR / Flk-1 ). VEGFR-2 pare să medieze aproape toate răspunsurile celulare cunoscute la VEGF. Funcția VEGFR-1 este mai puțin bine definită, deși se crede că modulează semnalizarea VEGFR-2. O altă funcție a VEGFR-1 poate fi de a acționa ca un receptor fictiv / momeală, sechestrând VEGF din legarea VEGFR-2 (acest lucru pare a fi deosebit de important în timpul vasculogenezei embrionului). VEGF-C și VEGF-D, dar nu VEGF-A, sunt liganzi pentru un al treilea receptor ( VEGFR-3 / Flt4 ), care mediază limfangiogeneza . Receptorul (VEGFR3) este locul legării liganzilor principali (VEGFC și VEGFD), care mediază acțiunea perpetuă și funcția liganzilor asupra celulelor țintă. Factorul de creștere endotelial vascular-C poate stimula limfangiogeneza (prin VEGFR3) și angiogeneza prin VEGFR2. Factorul de creștere endotelial vascular-R3 a fost detectat în celulele endoteliale limfatice din CL la multe specii, bovine, bivoli și primate.

În plus față de legarea la VEGFR , VEGF se leagă de complexele receptorilor constând atât din neuropiline, cât și din VEGFR. Acest complex receptor a crescut activitatea de semnalizare VEGF în celulele endoteliale ( vasele de sânge ). Neuropilinele (NRP) sunt receptori pleitrofici și, prin urmare, alte molecule pot interfera cu semnalizarea complexelor receptorilor NRP / VEGFR. De exemplu, semaforinele de clasa 3 concurează cu VEGF ₁₆₅ pentru legarea NRP și, prin urmare, ar putea regla angiogeneza mediată de VEGF .

Expresie

Producția de VEGF-A poate fi indusă într-o celulă care nu primește suficient oxigen . Atunci când o celulă este deficitară în oxigen, ea produce HIF, factor inductibil de hipoxie , un factor de transcripție. HIF stimulează eliberarea VEGF-A, printre alte funcții (inclusiv modularea eritropoiezei). VEGF-A circulant se leagă apoi de receptorii VEGF de pe celulele endoteliale, declanșând o cale de tirozin kinază care duce la angiogeneză. Expresia angiopoietinei-2 în absența VEGF duce la moartea celulelor endoteliale și regresia vasculară. În schimb, un studiu german realizat in vivo a constatat că concentrațiile de VEGF au scăzut de fapt după o reducere de 25% a aportului de oxigen timp de 30 de minute. HIF1a alfa și beta HIF1a sunt in mod constant produse , dar HIF1a alfa este foarte O ₂ labil, deci, în condiții aerobe, este degradat. Când celula devine hipoxică, HIF1 alfa persistă și complexul HIF1alpha / beta stimulează eliberarea VEGF. utilizarea combinată a microvesiculelor și a 5-FU a dus la o chemosensibilitate sporită a celulelor carcinomului cu celule scuamoase mai mult decât utilizarea fie a 5-FU, fie a microvesiculei singure. În plus, reglarea descendentă a expresiei genei VEGF a fost asociată cu scăderea expresiei genei CD1.

Semnificația clinică

În boală

VEGF-A și receptorii corespunzători sunt rapid reglați în sus după leziuni traumatice ale sistemului nervos central (SNC). VEGF-A este extrem de exprimat în stadiile acute și sub-acute ale leziunii SNC, dar expresia proteinelor scade în timp. Acest interval de timp al expresiei VEGF-A corespunde cu capacitatea de revascularizare endogenă după vătămare. Acest lucru ar sugera că VEGF-A / VEGF ₁₆₅ ar putea fi folosit ca țintă pentru a promova angiogeneza după leziuni traumatice ale SNC. Cu toate acestea, există rapoarte științifice contradictorii despre efectele tratamentelor VEGF-A în modelele de leziuni ale SNC.

Deși nu a fost asociat ca biomarker pentru diagnosticul de accident vascular cerebral ischemic acut , dacă nivelurile ridicate de VEGF în ser în primele 48 de ore au fost asociate cu un prognostic slab în infarctele cerebrale mai mare de 6 luni și 2 ani.

VEGF-A a fost implicat cu prognostic slab în cancerul de sân . Numeroase studii arată o scădere a supraviețuirii generale și a supraviețuirii fără boală în acele tumori care supraexprimă VEGF. Supraexprimarea VEGF-A poate fi o etapă timpurie în procesul de metastază , o etapă care este implicată în comutatorul „angiogen”. Deși VEGF-A a fost corelat cu o supraviețuire slabă, mecanismul său exact de acțiune în progresia tumorilor rămâne neclar.

VEGF-A este eliberat și în artrita reumatoidă ca răspuns la TNF-α , crescând permeabilitatea și umflarea endotelială și stimulând, de asemenea, angiogeneza (formarea capilarelor).

VEGF-A este, de asemenea, important în retinopatia diabetică (DR). Problemele microcirculatorii la nivelul retinei persoanelor cu diabet pot provoca ischemie retiniană, ceea ce are ca rezultat eliberarea VEGF-A și schimbarea echilibrului izoformelor VEGF _xxx pro-angiogene peste isoformele VEGF _xxx b normal exprimate . VEGF _xxx poate determina apoi crearea de noi vase de sânge în retină și în alte părți ale ochiului, anunțând modificări care pot amenința vederea.

VEGF-A joacă un rol în patologia bolii în forma umedă, degenerescența maculară legată de vârstă (DMA), care este principala cauză de orbire pentru persoanele în vârstă din lumea industrializată. Patologia vasculară a AMD împărtășește anumite asemănări cu retinopatia diabetică, deși cauza bolii și sursa tipică de neovascularizare diferă între cele două boli.

Nivelurile serice VEGF-D sunt semnificativ crescute la pacienții cu angiosarcom .

Odată lansat, VEGF-A poate provoca mai multe răspunsuri. Poate determina o celulă să supraviețuiască, să se miște sau să se diferențieze în continuare. Prin urmare, VEGF este o țintă potențială pentru tratamentul cancerului . Primul medicament anti-VEGF, un anticorp monoclonal numit bevacizumab , a fost aprobat în 2004. Aproximativ 10-15% dintre pacienți beneficiază de terapia cu bevacizumab; cu toate acestea, biomarkerii pentru eficacitatea bevacizumab nu sunt încă cunoscuți.

Studiile actuale arată că VEGF nu sunt singurii promotori ai angiogenezei. În special, FGF2 și HGF sunt factori angiogenici puternici.

Pacienții care suferă de emfizem pulmonar s-au dovedit a avea niveluri scăzute de VEGF în arterele pulmonare.

S-a dovedit că VEGF-D este prea exprimat în limfangioleiomiomatoză și este utilizat în prezent ca biomarker de diagnostic în tratamentul acestei boli rare.

În rinichi , expresia crescută a VEGF-A în glomeruli determină direct hipertrofia glomerulară care este asociată cu proteinurie.

Modificările VEGF pot fi predictive pentru preeclampsia cu debut precoce .

Terapiile genice pentru angina refractară stabilesc expresia VEGF în celulele epicardice pentru a promova angiogeneza.

Vezi si

Proteazele în angiogeneză
Withaferin A , un puternic inhibitor al angiogenezei

Referințe

Lecturi suplimentare

Bengoetxea H, Argandoña EG, Lafuente JV (2008). "Efectele experienței vizuale asupra expresiei factorului de creștere endotelială vasculară în timpul dezvoltării postnatale a cortexului vizual de șobolan" . Cortexul cerebral . 18 (7): 1630–39. doi : 10.1093 / cercor / bhm190 . PMC 2430152 . PMID 17986606 .
Zan L, Wu H, Jiang J, Zhao S, Song Y, Teng G, Li H, Jia Y, Zhou M, Zhang X, Qi J, Wang J (2011). "Profilul temporal al Src, SSeCKS și factorilor angiogeni după ischemie cerebrală focală: corelații cu angiogeneza și edemul cerebral" . Neurochem. Int . 58 (8): 872-9. doi : 10.1016 / j.neuint.2011.02.014 . PMC 3100427 . PMID 21334414 .
Zan L, Zhang X, Xi Y, Wu H, Song Y, Teng G, Li H, Qi J, Wang J (2014). "Src reglează factorii angiogenici și permeabilitatea vasculară după ischemie-reperfuzie cerebrală focală" . Neuroștiințe . 262 : 118–28. doi : 10.1016 / j.neuroscience.2013.12.060 . PMC 3943922 . PMID 24412374 .
Wang J, Fu X, Jiang C, Yu L, Wang M, Han W, Liu L, Wang J (2014). "Transplantul de celule mononucleare de măduvă osoasă promovează angiogeneza terapeutică prin reglarea în sus a căii de semnalizare VEGF-VEGFR2 într-un model de șobolan de demență vasculară" . Comportă-te. Brain Res . 265 : 171–80. doi : 10.1016 / j.bbr.2014.02.033 . PMC 4000455 . PMID 24589546 .
Ferrara N, Gerber HP (2002). "Rolul factorului de creștere endotelial vascular în angiogeneză". Acta Haematol . 106 (4): 148-56. doi : 10.1159 / 000046610 . PMID 11815711 . S2CID 46785882 .
Orpana A, Salven P (2003). „Molecule angiogene și limfangiogene în tumori maligne hematologice”. Leuk. Limfom . 43 (2): 219-24. doi : 10.1080 / 10428190290005964 . PMID 11999550 . S2CID 21908151 .
Afuwape AO, Kiriakidis S, Paleolog EM (2003). "Rolul moleculei angiogene VEGF în patogeneza artritei reumatoide". Histol. Histopatol . 17 (3): 961-72. PMID 12168808 .
de Bont ES, Neefjes VM, Rosati S și colab. (2003). "Formarea de vase noi și semnalizarea aberantă VEGF / VEGFR în leucemia acută: contează?". Leuk. Limfom . 43 (10): 1901–9. doi : 10.1080 / 1042819021000015844 . PMID 12481883 . S2CID 45095413 .
Ria R, Roccaro AM, Merchionne F și colab. (2003). „Factorul de creștere endotelial vascular și receptorii săi în mielom multiplu” . Leucemie . 17 (10): 1961–6. doi : 10.1038 / sj.leu.2403076 . PMID 14513045 .
Caldwell RB, Bartoli M, Behzadian MA, și colab. (2004). „Factorul de creștere endotelial vascular și retinopatia diabetică: mecanisme fiziopatologice și perspective de tratament”. Diabet Metab. Rez. Rev . 19 (6): 442–55. doi : 10.1002 / dmrr.415 . PMID 14648803 . S2CID 24931730 .
Patan, Sybill (2004). „Vasculogeneza și angiogeneza”. Angiogeneza în tumorile cerebrale . Tratamentul și cercetarea cancerului. 117 . pp. 3–32. doi : 10.1007 / 978-1-4419-8871-3_1 . ISBN 978-1-4613-4699-9. PMID 15015550 .
Machein, Marcia Regina; Plate, Karl Heinz (2004). "Rolul VEGF în angiogeneza dezvoltării și în angiogeneza tumorală în creier". Angiogeneza în tumorile cerebrale . Tratamentul și cercetarea cancerului. 117 . pp. 191-218. doi : 10.1007 / 978-1-4419-8871-3_13 . ISBN 978-1-4613-4699-9. PMID 15015562 .
Eremina V, Quaggin SE (2004). "Rolul VEGF-A în dezvoltarea și funcția glomerulară". Curr. Opin. Nefrol. Hypertens . 13 (1): 9-15. doi : 10.1097 / 00041552-200401000-00002 . PMID 15090854 . S2CID 24212588 .
Storkebaum E, Lambrechts D, Carmeliet P (2004). "VEGF: considerat odată ca un factor angiogenic specific, implicat acum în neuroprotecție". BioEssays . 26 (9): 943-54. doi : 10.1002 / bies.20092 . PMID 15351965 . S2CID 871954 .
Ribatti D (2005). "Rolul crucial al factorului de permeabilitate vasculară / factorul de creștere endotelial vascular în angiogeneză: o revizuire istorică" . Fr. J. Haematol . 128 (3): 303-9. doi : 10.1111 / j.1365-2141.2004.05291.x . PMID 15667531 .
Loureiro RM, D'Amore PA (2005). „Reglarea transcripțională a factorului de creștere endotelial vascular în cancer”. Citokine de creștere Factor Rev . 16 (1): 77–89. doi : 10.1016 / j.cytogfr.2005.01.005 . PMID 15733833 .
Herbst RS, Onn A, Sandler A (2005). "Angiogeneza și cancerul pulmonar: implicații prognostice și terapeutice". J. Clin. Oncol . 23 (14): 3243–56. doi : 10.1200 / JCO.2005.18.853 . PMID 15886312 .
Pufe T, Kurz B, Petersen W și colab. (2006). "Influența parametrilor biomecanici asupra expresiei VEGF și endostatinei în sistemul osos și articular". Ann. Anat . 187 (5-6): 461-72. doi : 10.1016 / j.aanat.2005.06.008 . PMID 16320826 .
Tong JP, Yao YF (2006). "Contribuția VEGF și PEDF la angiogeneza coroidiană: o nevoie de expresii echilibrate". Clin. Biochimie . 39 (3): 267-76. doi : 10.1016 / j.clinbiochem.2005.11.013 . PMID 16409998 .
Lambrechts D, Carmeliet P (2007). "VEGF la interfața neurovasculară: implicații terapeutice pentru boala neuronilor motori" . Biochim. Biofizi. Acta . 1762 (11-12): 1109-21. doi : 10.1016 / j.bbadis.2006.04.005 . PMID 16784838 .
Matsumoto T, Mugishima H (2006). "Transducția semnalului prin receptorii factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și rolurile lor în aterogeneză" . J. Ateroscler. Tromb . 13 (3): 130-5. doi : 10.5551 / jat.13.130 . PMID 16835467 .
Bogaert E, Van Damme P, Van Den Bosch L, Robberecht W (2006). "Factorul de creștere endotelial vascular în scleroza laterală amiotrofică și alte boli neurodegenerative". Nervul muscular . 34 (4): 391-405. doi : 10.1002 / mus.20609 . PMID 16856151 . S2CID 22086357 .
Mercurio AM, Lipscomb EA, Bachelder RE (2006). "Funcțiile non-angiogene ale VEGF în cancerul de sân". Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia . 10 (4): 283-90. CiteSeerX 10.1.1.476.2778 . doi : 10.1007 / s10911-006-9001-9 . PMID 16924371 . S2CID 16565983 .
Makinde T, Murphy RF, Agrawal DK (2007). „Rolul imunomodulator al factorului de creștere endotelial vascular și al angiopoietinei-1 în remodelarea căilor respiratorii”. Curr. Mol. Med . 6 (8): 831–41. doi : 10.2174 / 156652406779010795 . PMID 17168735 .
Rini BI, Rathmell WK (2007). "Aspecte biologice și strategii de legare ale factorului de creștere endotelial vascular în carcinomul cu celule renale" . Clin. Cancer Res . 13 (2 Pt 2): 741s – 746s. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-06-2110 . PMID 17255303 .
Jiang, Chao; Zuo, Fangfang; Wang, Yuejuan; Lu, Hong; Yang, Qingwu; Wang, Jian (1 ianuarie 2017). „Progesteronul modifică expresia VEGF și BDNF și promovează neurogeneza după AVC ischemic” . Neurobiologie moleculară . 54 (1): 571-581. doi : 10.1007 / s12035-015-9651-y . PMC 4938789 . PMID 26746666 .
Rodgers LS, Lalani S, Hardy KM, Xiang X, Broka D, Antin PB, Camenisch TD (2006). „Hialuronanul depolimerizat induce un factor de creștere endotelial vascular, un regulator negativ al transformării epiteliale-mezenchimale în dezvoltare” . Circ. Rez . 99 (6): 583-9. doi : 10.1161 / 01.RES.0000242561.95978.43 . PMID 16931798 .
Qaum, T; Xu, Q; Joussen, AM; și colab. (2001). „VEGF-inițiat defalcarea barierei hemato-retiniene în diabetul timpuriu”. Invest Ophthalmol Vis Sci . 42 (10): 2408-2413. PMID 11527957 .

linkuri externe

Vascular + Endotelial + Creștere + Factori la Biblioteca Națională de Medicină din SUA Titlurile subiectului medical (MeSH)
Proteopedia Vascular_Endothelial_Growth_Factor - Structura factorului de creștere endotelială vasculară în 3D interactiv

Languages

In other projects