Hipermutație somatică - Somatic hypermutation
Hipermutația somatică (sau SHM ) este un mecanism celular prin care sistemul imunitar se adaptează la noile elemente străine care îl confruntă (de exemplu, microbi ), așa cum se observă în timpul comutării clasei . O componentă majoră a procesului de maturare a afinității , SHM diversifică receptorii celulelor B utilizați pentru recunoașterea elementelor străine ( antigene ) și permite sistemului imunitar să-și adapteze răspunsul la noi amenințări în timpul vieții unui organism. Hipermutația somatică implică un proces programat de mutație care afectează regiunile variabile ale genelor imunoglobulinei . Spre deosebire de mutația liniei germinale , SHM afectează numai celulele imune individuale ale unui organism , iar mutațiile nu sunt transmise descendenților organismului . Hipermutația somatică greșită este un mecanism probabil în dezvoltarea limfoamelor cu celule B și a multor alte tipuri de cancer.
Direcționare
Când o celulă B recunoaște un antigen, este stimulată să se divizeze (sau să prolifereze ). In timpul proliferare, receptorilor celulei B locusul suferă o rată extrem de mare de somatic mutatie care este de cel puțin 10 5 -10 6 mai mare ori mai mult decât rata normală de mutatie in intreaga genomului. Variația este în principal sub formă de substituții cu o singură bază , inserțiile și ștergerile fiind mai puțin frecvente. Aceste mutații apar mai ales la "puncte fierbinți" din ADN , care sunt concentrate în regiuni hipervariabile . Aceste regiuni corespund regiunilor care determină complementaritatea ; siturile implicate în recunoașterea antigenului pe imunoglobulină. „Punctele fierbinți” ale hipermutației somatice variază în funcție de baza care este mutată. RGYW pentru un G, WRCY pentru un C, WA pentru un A și TW pentru un T. Rezultatul general al procesului de hipermutație este obținut printr-un echilibru între predispuse la erori și reparații de înaltă fidelitate. Această hipermutație direcționată permite selectarea celulelor B care exprimă receptori de imunoglobulină care posedă o capacitate sporită de a recunoaște și de a lega un antigen străin specific .
Mecanisme
Mecanismul de SHM implica dezaminarea de citozina la uracil in ADN - ul de enzima de activare induse de citidin sau AID. O pereche de citozină: guanină este astfel mutată direct într-o nepotrivire uracil: guanină. Reziduurile de uracil nu se găsesc în mod normal în ADN, prin urmare, pentru a menține integritatea genomului, majoritatea acestor mutații trebuie reparate prin enzime de reparare a exciziei de bază de înaltă fidelitate . Bazele uracil sunt îndepărtate de enzima reparatoare, uracil-ADN glicozilaza . ADN polimeraze predispuse la erori sunt apoi recrutate pentru a umple golul și a crea mutații.
Sinteza acestui ADN nou implică ADN polimeraze predispuse la erori , care adesea introduc mutații în poziția citozinei dezaminate în sine sau a perechilor de baze învecinate . În timpul diviziunii celulelor B , ADN-ul regiunii variabile a imunoglobulinei este transcris și tradus. Introducerea mutațiilor în populația de celule B cu proliferare rapidă culminează în cele din urmă cu producerea a mii de celule B, care posedă receptori ușor diferiți și specificitate variabilă pentru antigen, din care poate fi selectată celula B cu cele mai mari afinități pentru antigen. Celulele B cu cea mai mare afinitate vor fi apoi selectate pentru a se diferenția în celule plasmatice care produc anticorpi și celule B cu memorie de lungă durată contribuind la răspunsuri imune îmbunătățite la reinfecție.
Procesul de hipermutație folosește, de asemenea, celule care se selectează automat împotriva „semnăturii” propriilor celule ale unui organism. Se presupune că eșecurile acestui proces de selecție automată pot duce, de asemenea, la dezvoltarea unui răspuns autoimun .
Modele
Dezvoltările privind viabilitatea celor două modele moleculare concurente principale privind mecanismul de hipermutație somatică (SHM) începând cu 1987 au ajuns acum la o rezoluție, date moleculare particulare publicate din 2000. O mare parte din aceste date ale fazei timpurii au fost revizuite de Teng și Papavasiliou și, în plus, prezentate de Di Noia și Maul, precum și datele de teren SHM revizuite în Steele și prezentate suplimentar în aceste lucrări.
Modelul de dezaminare ADN
Acesta poate fi etichetat ca model pe bază de ADN. Este concentrat enzimatic exclusiv pe substraturi ADN. Forma modernă, prezentată în secțiunile anterioare, este „modelul de dezaminare a ADN-ului” Neuberger bazat pe citidina deaminază (AID) indusă de activare și repararea ADN-ului cu erori de patch-uri scurte prin ADN polimerază-eta care funcționează în jurul leziunilor AID C-la-U modelul explică doar parțial originile întregului spectru de mutații somatice la perechile de baze A: T și G: C observate în SHM în limfocitele B in vivo în timpul unui răspuns imun condus de antigen. De asemenea, nu explică în mod logic cum pot fi generate mutații părtinitoare ale catenelor. O caracteristică cheie este dependența sa critică de proprietățile de sinteză ale ADN-polimerazei-etă, predispuse la erori de umplere a decalajelor, care vizează perechile de baze A: T la leziunile C-la-U mediate de AID sau la nichele ssDNA. Această ADN polimerază predispusă la erori este singura polimerază predispusă la erori cunoscută implicată în SHM in vivo. Ceea ce este adesea ignorat în aceste studii este că această enzimă ADN polimerază a familiei Y este, de asemenea, o transcriptază inversă eficientă, așa cum s-a demonstrat în testele in vitro .
Model de transcriptază inversă
Mecanismul concurent mai controversat este un mecanism bazat pe ARN / RT (modelul de transcriptază inversă a SHM) care încearcă să explice producerea întregului spectru de mutații părtinitoare de catenă la perechile de baze A: T și G: C prin care mutațiile lui A sunt s-a observat că depășește mutațiile T (A >>> T) și mutațiile lui G se observă că depășesc mutațiile C (G >>> C). Aceasta implică sinteza predispusă la erori de ADNc printr-o ADN polimerază dependentă de ARN care copiază șablonul pre-ARNm modificat de bază și integrează copia ADNc acum plină de erori înapoi în situsul cromozomial normal. Erorile din pre-ARNm Ig sunt o combinație de editare ARN adenozină-în-inozină (A-la-I) și complex de alungire a transcripției ARN polimerază II care copiază uracil și situsuri abasice (care apar ca leziuni mediate de SIDA) în pre nașterea -ARNm folosind ADN-ul transcris (TS) ca șablon șablon de copiere. Forma modernă a acestui mecanism depinde astfel în mod critic de leziunile ADN-ului CID la U și de sinteza de ADNc predispus la erori ale tractului lung al catenei transcrise de ADN polimerază-eta care acționează ca o transcriptază inversă.
Dovezile pentru și împotriva fiecărui mecanism sunt evaluate critic în Steele, arătând că toate datele moleculare despre SHM publicate din 1980 susțin direct sau indirect acest mecanism bazat pe ARN / RT. Recent Zheng și colab. au furnizat validări critice independente, arătând că enzimele Adenozin Deaminazei care acționează asupra ARN (ADAR) pot modifica de la A la I atât fragmentele ARN, cât și ADN-ul ARN: hibrizi ADN în teste biochimice in vitro. ARN: hibrizii ADN cu o lungime de aproximativ 11 nucleotide sunt structuri tranzitorii formate la bule de transcripție in vivo în timpul alungirii ARN polimerazei II.
O analiză preliminară a implicațiilor Zheng și colab. datele au fost transmise ca lucrare oficială către un jurnal arbitrat de Steele și Lindley. Zheng și colab. datele implică cu tărie faptul că fragmentul ARN ar trebui să fie editat mai întâi ARN A-la-I, apoi transcris invers și integrat pentru a genera semnăturile puternice de mutație A >>> T catena părtinitoare bazate pe A: T observate în toate SHM și hipermutația cancerului seturi de date. Editarea (A-la-I) a fragmentului ADN la ARN: hibrizii ADN in vivo nu pot explica tendința catenei A >> T, deoarece astfel de modificări directe ale ADN-ului ar avea ca rezultat T >>> O tendință catarg care nu este observată în niciun SHM sau date despre cancer stabilite in vivo. În această privință, Robyn Lindley a descoperit, de asemenea, recent că mutațiile asemănătoare Ig-SHM-catene în genele care codifică proteinele genomului cancerului sunt, de asemenea, în „context-codon”. Lindley a denumit acest proces mutație somatică (TSM) pentru a evidenția că mutațiile somatice sunt mult mai vizate decât se credea anterior în țesuturile somatice asociate bolii. Procesul TSM implică un „cititor de ADN în cadru” prin care ADN și ARN deaminazele din regiunile transcrise sunt ghidate în acțiunea lor mutagenă, de cadrul de citire a codonului ADN-ului.
Vezi si
Referințe
linkuri externe
- Imunoglobulină + somatic + hipermutație la Biblioteca Națională de Medicină a SUA Rubricile subiectului medical (MeSH)