Ipoteza genei economice - Thrifty gene hypothesis
Ipoteza genei economi , sau ipoteza lui Gianfranco este o încercare de genetician James V. Neel pentru a explica de ce anumite populații și subpopulații în ziua modernă sunt predispuse la diabet zaharat de tip 2 . El a propus ipoteza în 1962 pentru a rezolva o problemă fundamentală: diabetul este în mod clar o afecțiune foarte dăunătoare, totuși este destul de comună și pentru Neel era deja evident că probabil avea o bază genetică puternică. Problema este de a înțelege cum boala cu o componentă genetică probabilă și cu astfel de efecte negative ar fi putut fi favorizată de procesul de selecție naturală. Neel a sugerat că rezolvarea acestei probleme este că genele care predispun la diabet (numite „gene economice”) erau avantajoase din punct de vedere istoric, dar au devenit dăunătoare în lumea modernă. În cuvintele sale, acestea au fost „dăunate de„ progres ””. Interesul principal al lui Neel era în diabet, dar ideea a fost extinsă în curând și pentru a cuprinde și obezitatea . Genele economice sunt gene care permit indivizilor să colecteze și să proceseze în mod eficient alimentele pentru a depune grăsime în perioadele de abundență alimentară, pentru a asigura perioade de lipsă de alimente (sărbătoare și foamete).
Conform ipotezei, genotipul „gospodar” ar fi fost avantajos pentru populațiile de [[vânătoare-culegătoare] de dor, în special pentru femeile care vor avea copii , deoarece le-ar permite să se îngrășeze mai repede în perioadele de abundență. Indivizii mai grași care poartă genele economice ar supraviețui astfel mai bine vremurilor de lipsă de alimente. Cu toate acestea, în societățile moderne cu o abundență constantă de alimente, acest genotip pregătește în mod eficient indivizii pentru o foamete care nu vine niciodată. Rezultatul acestei nepotriviri între mediul în care a evoluat creierul și mediul actual este obezitatea cronică răspândită și problemele de sănătate conexe, cum ar fi diabetul.
Ipoteza a primit diverse critici și au fost propuse mai multe ipoteze modificate sau alternative.
Ipoteza și cercetarea lui Neel
James Neel, profesor de genetică umană la Universitatea din Michigan Medical School , a propus ipoteza „genotipului gospodar” în lucrarea sa „Diabetes Mellitus: A 'Thrifty' Genotype Rendered Detrimental by 'Progress'?” Neel a intenționat lucrarea să provoace o contemplare și o cercetare ulterioare asupra posibilelor cauze evolutive și genetice ale diabetului în rândul populațiilor care au intrat abia recent în contact regulat cu occidentalii .
Paradoxul genetic pe care Neel și-a dorit să îl abordeze a fost următorul: diabetul a conferit un dezavantaj reproductiv semnificativ (și, astfel, evolutiv) oricui îl avea; cu toate acestea, populațiile studiate de Neel aveau diabet la frecvențe atât de mari încât o predispoziție genetică de a dezvolta diabet părea plauzibilă. Neel a încercat să dezvăluie misterul de ce genele care promovează diabetul nu au fost selectate în mod natural din grupul de gene al populației .
Neel a propus că o predispoziție genetică pentru a dezvolta diabet este adaptabilă ciclurilor de sărbătoare și de foamete ale existenței umane paleolitice, permițând oamenilor să îngrășeze rapid și profund în perioadele de sărbătoare, pentru a putea supraviețui mai bine în perioadele de foamete. Acest lucru ar fi fost avantajos atunci, dar nu în mediul actual.
Ipoteza a fost propusă înainte de a exista o distincție clară între diferitele tipuri de diabet. Neel a afirmat ulterior că ipoteza s-a aplicat diabetului zaharat non-insulino-dependent . În forma sa originală, teoria a afirmat mai precis că diabetul se poate datora unui răspuns rapid la insulină care ar preveni pierderea glucozei din urină. Mai mult, a folosit o teorie populară de atunci, care a fost ulterior respinsă. Acest lucru a susținut că antagoniștii specifici ai insulinei au fost eliberați ca răspuns la insulină, cauzând diabet zaharat.
În deceniile care au urmat publicațiilor primei sale lucrări despre ipoteza „genotipului gospodar”, Neel a cercetat frecvența diabetului zaharat și (din ce în ce mai mult) obezitatea la un număr de alte populații și a căutat observații care ar putea respinge sau ignora ipoteza „genei gospodare”. .
Investigațiile ulterioare ale lui Neel pun la îndoială ipoteza „genotipului gospodar”. Dacă tendința de a dezvolta diabet ar fi o adaptare evolutivă, atunci diabetul ar fi fost o boală de lungă durată la acele populații care se confruntă în prezent cu o frecvență ridicată a diabetului. Cu toate acestea, Neel nu a găsit dovezi de diabet în rândul acestor populații la începutul secolului. Și când a testat membrii mai tineri din aceste populații pentru intoleranță la glucoză - ceea ce ar fi putut indica o predispoziție pentru diabet - nu a găsit niciunul.
În 1989, Neel a publicat o recenzie a cercetărilor sale ulterioare bazate pe ipoteza „genotipului gospodar” și în Introducere a menționat următoarele: „Datele pe care s-a bazat acea ipoteză (destul de moale) s-au prăbușit în mare măsură”. Cu toate acestea, Neel a susținut că „... conceptul de„ genotip gospodar ”rămâne la fel de viabil ca atunci când a avansat pentru prima dată ...”. El a continuat să avanseze că conceptul de genotip gospodar poate fi gândit în contextul unui genotip "compromis" care afectează mai multe alte boli legate de metaboli.
Neel, într-o recenzie din 1998, a descris o formă extinsă a ipotezei originale, diabetul fiind cauzat de „gene economisitoare” adaptate special pentru foamete intermitentă, la o teorie mai complexă a mai multor boli conexe, cum ar fi diabetul, obezitatea și hipertensiunea (vezi și sindromul metabolic ) fiind cauzată de sisteme fiziologice adaptate pentru un mediu mai vechi fiind împinse dincolo de limitele lor de schimbările de mediu. Astfel, un posibil remediu pentru aceste boli este schimbarea dietei și a activității de exercițiu pentru a reflecta mai îndeaproape cea a mediului ancestral.
Alte cercetări
Ipoteza economisitoare a genotipului a fost utilizată pentru a explica nivelurile ridicate și rapid de creștere a obezității și diabetului în rândul grupurilor nou introduse în dietele și mediile occidentale , de la insulele din Pacificul de Sud , până la africanii subsaharieni , până la nativii americani din sud - vestul Statelor Unite , până la Inuit .
Ipoteza originală a „genei economisitoare” susținea că foametea era destul de frecventă și suficientă pentru a selecta gena economisitoare în cei 2,5 milioane de ani de istorie paleolitică a omului . Această presupunere este contrazisă de unele dovezi antropologice . Multe dintre populațiile care au dezvoltat mai târziu rate ridicate de obezitate și diabet nu păreau să aibă nicio istorie vizibilă de foamete sau de foame (de exemplu, insulele din Pacific ale căror insule „tropical-ecuatoriale aveau vegetație luxuriantă pe tot parcursul anului și erau înconjurate de ape călduțe pline de pești . "). Cu toate acestea, acest lucru implică faptul că perioada după care oamenii au migrat din Africa ar fi oferit suficient timp pentru a inversa orice alelă pre-existentă adaptată la foamete, pentru care există puține sau deloc dovezi. O critică a ideii „genei economice” este că prezice că vânătorii de culegători moderni ar trebui să se îngrașe în perioadele dintre foamete. Datele privind indicele de masă corporală al vânătorilor-culegători și al agricultorilor de subzistență arată că între foamete nu depozitează depozite mari de grăsimi. Cu toate acestea, genele care promovează depunerea limitată de grăsimi în contextul stilurilor de viață și dietelor preindustrializate pot promova depunerea excesivă de grăsimi și obezitatea atunci când aportul caloric este crescut și cheltuielile sunt scăzute dincolo de mediul în care au evoluat aceste gene (un mediu genă x interacţiune).
Ca răspuns la astfel de critici, o ipoteză modificată a genelor „economisitoare” este că foametea și lipsa sezonieră de alimente care au avut loc numai în perioada agricolă ar fi putut exercita suficientă presiune pentru a selecta genele „economisitoare”.
Ipoteza fenotipului economisitor
Ipoteza economiei fenotipului a apărut din provocările puse la adresa ipotezei genei economisitoare. Ipoteza fenotipului gospodar teoretizează că, în loc să apară genetic, „factorii gospodari” s-au dezvoltat ca rezultat direct al mediului din uter în timpul dezvoltării. Dezvoltarea rezistenței la insulină este teoretizată pentru a fi direct legată de organismul care „prezice” o viață de foame pentru fătul în curs de dezvoltare.
Prin urmare, una dintre principalele cauze ale diabetului de tip 2 a fost atribuită creșterii slabe a fătului și a sugarului și a dezvoltării ulterioare a sindromului metabolic. De când a fost propusă ipoteza, multe studii din întreaga lume au confirmat dovezile epidemiologice inițiale. Deși relația cu rezistența la insulină este clară la toate vârstele studiate, relația cu secreția de insulină este mai puțin clară. Contribuția relativă a genelor și a mediului la aceste relații rămâne o chestiune de dezbatere.
Alte observații relevante au apărut de la cercetătorii în metabolism care au remarcat faptul că, practic pentru toate celelalte specii de pe pământ, metabolismul grăsimilor este bine reglementat și că „majoritatea animalelor sălbatice sunt de fapt foarte slabe” și că acestea rămân slabe „chiar și atunci când se furnizează hrană adecvată”.
Alte ipoteze alternative
Ca răspuns la criticile aduse teoriei economice originale a genotipului, au fost propuse mai multe idei noi pentru a explica bazele evolutive ale obezității și ale bolilor conexe.
„Ipoteza epigenomică economisitoare” este o combinație a fenotipului economisitor și a ipotezelor genotipului economisitoare. Deși susține că există un sistem fiziologic antic, canalizat (codificat genetic) pentru a fi „gospodar”, ipoteza susține că riscul de boală al unui individ este determinat în primul rând de evenimente epigenetice. Modificări subtile, epigenetice, la numeroși loci genomici ( rețele de reglare a genelor ) modifică forma canalului ca răspuns la influențele mediului și stabilesc astfel o predispoziție pentru boli complexe, cum ar fi sindromul metabolic . Poate exista moștenirea epigenetică a riscului de boală.
Watve și Yajnik au sugerat că schimbarea rezistenței la insulină mediază două tranziții fenotipice: o tranziție în strategia reproductivă de la „r” (număr mare de descendenți cu investiții mai mici în fiecare) la „K” (număr mai mic de descendenți cu investiții mai mari în fiecare) (vezi teoria selecției r / K ); și trecerea de la un stil de viață dependent de forța musculară la unul dependent de puterea creierului („soldat la diplomat”). Deoarece condițiile de mediu care ar facilita fiecare tranziție se suprapun puternic, oamenii de știință presupun că ar fi putut evolua un schimb comun pentru cele două tranziții.
Principala problemă cu această idee este momentul în care se presupune că s-a întâmplat tranziția și modul în care acest lucru s-ar traduce apoi în predispoziția genetică la diabetul de tip 2 și obezitate. De exemplu, declinul investițiilor în reproducere în societățile umane (așa-numita schimbare de la R la K) a avut loc mult prea recent pentru a fi fost cauzat de o schimbare a geneticii.
Sellayah și colegii săi au postulat o teorie „Afară din Africa” pentru a explica originile evolutive ale obezității. Teoria menționează diferite diferențe etnice bazate pe susceptibilitatea obezității în civilizațiile occidentale pentru a susține că, nici ipotezele genelor economice sau derivate nu pot explica demografia crizei moderne a obezității. Deși argumentele împotriva acestor tipare care apar din cauza „derivei” sunt neclare. Sellayah și colab. susțin că grupurile etnice ale căror strămoși au fost adaptați la climă caldă au rate metabolice scăzute din cauza lipsei capacității termogene, în timp ce acele grupuri ale căror strămoși au fost adaptați la rece au fost înzestrați cu o capacitate termogenică mai mare și rate metabolice mai mari. Sellayah și colegii săi furnizează dovezi ale capacității termogene, a ratelor metabolice și a prevalenței obezității la diferite populații indigene în sprijinul argumentului lor. Contrastând însă această analiză, un studiu al distribuției spațiale a obezității în SUA continentală a arătat că, odată ce efectele sărăciei și rasei au fost luate în considerare, nu a existat nicio asociere între temperatura mediului și ratele obezității.
Cea mai citată alternativă la ipoteza genei economice este ipoteza genei derivate propusă de biologul britanic John Speakman . Această idee diferă fundamental de toate celelalte idei prin faptul că nu propune niciun avantaj selectiv pentru starea obeză, nici acum, nici în trecut. Principala caracteristică a acestei ipoteze este că modelul actual al obezității nu sugerează că obezitatea a fost sub o selecție pozitivă puternică pentru o perioadă prelungită de timp. În schimb, se susține că obezitatea apare datorită derivei genetice a genelor care controlează limita superioară a grăsimii noastre. O astfel de deriva poate a început deoarece, în urmă cu aproximativ 2 milioane de ani, oamenii ancestrali au eliminat efectiv riscul de la prădători, ceea ce a fost probabil un factor cheie de selectare împotriva grăsimii. Ipoteza genei derivate a fost prezentată ca parte a unei dezbateri prezidențiale la reuniunea din 2007 a Obesity Society din New Orleans, cu contraargumente care favorizează gena economisitoare prezentată de nutriționistul britanic Andrew Prentice. Principalul argument al argumentului lui Prentice împotriva ideii genei derive este că critica lui Speakman față de ipoteza genei economice ignoră impactul uriaș pe care îl au foametea asupra fertilității. Prentice susține că foametea ar fi putut fi de fapt doar o forță care a condus evoluția genelor economice în ultimii 15.000 de ani sau cam așa ceva (de la inventarea agriculturii), dar pentru că foametele exercită efecte atât asupra supraviețuirii, cât și asupra fertilității, presiunea de selecție ar fi putut fi suficient chiar și într-un interval de timp atât de scurt pentru a genera o presiune pentru genele „economisitoare”. Aceste argumente alternative au fost publicate în două lucrări spate-în-spate în International Journal of Obesity în noiembrie 2008.
Prentice și colab. a prezis că câmpul genetic genetic molecular emergent va oferi în cele din urmă o modalitate de a testa între ideea „genă economisitoare” adaptativă și ideea „genă derivată” neadaptativă, deoarece ar fi posibil să se găsească semnături de selecție pozitivă în genomul uman, la gene care sunt legate atât de obezitate, cât și de diabetul de tip 2, dacă ipoteza „genei economice” este corectă. Au fost efectuate două studii cuprinzătoare care caută astfel de semnături de selecție. Ayub și colab. (2014) au căutat semnături de selecție pozitivă la 65 de gene legate de diabetul de tip 2, iar Wang și Speakman (2016) au căutat semnături de selecție la 115 gene legate de obezitate. În ambele cazuri nu au existat dovezi pentru astfel de semnături de selecție la o rată mai mare decât la genele aleatorii selectate pentru conținutul GC și rata de recombinare potrivite. Aceste două lucrări oferă dovezi puternice împotriva ideii de genă economisitoare și, într-adevăr, împotriva oricărei explicații adaptative care se bazează pe selecție în timpul istoriei noastre evolutive recente, dar oferă mai degrabă un sprijin puternic pentru interpretarea „genei derivate”.
Căutați gene economice
S-au făcut multe încercări de a căuta una sau mai multe gene care să contribuie la economisire. Instrumentele moderne ale studiilor de asociere pe scară largă a genomului au dezvăluit multe gene cu efecte mici asociate cu obezitatea sau diabetul de tip 2, dar toate împreună explică doar între 1,4 și 10% din varianța populației. Acest lucru lasă un decalaj mare între estimările genomice pregenomice și emergente ale eredității obezității și diabetului de tip 2, numit uneori „ problema lipsă a eredității ”. Motivele acestei discrepanțe nu sunt complet înțelese. O posibilitate probabilă este ca ereditatea lipsă să fie explicată prin variante rare de efect mare care se găsesc doar la populații limitate. Acestea ar fi imposibil de detectat prin abordări standard de secvențiere a genomului întreg chiar și cu sute de mii de participanți. Obiectivul extrem al acestei distribuții sunt așa-numitele obezități „monogene” în care cea mai mare parte a impactului asupra greutății corporale poate fi legată de o mutație dintr-o singură genă care rulează într-o singură familie. Exemplul clasic al unui astfel de efect genetic este prezența mutațiilor în gena leptinei.
O întrebare importantă fără răspuns este dacă există astfel de variante rare din cauza mutațiilor întâmplătoare, a evenimentelor fondatoare ale populației și a menținerii prin procese precum deriva sau dacă există vreun avantaj selectiv implicat în întreținerea și răspândirea lor. Un exemplu al unei astfel de variante rare de efect a fost descoperit recent în rândul insulelor samoane. Dintre insulari, varianta este extrem de comună, dar la alte populații este extrem de rară sau absentă. Varianta predispune la obezitate, dar în mod ciudat este protectoare împotriva diabetului de tip 2. Pe baza studiilor celulare s-a sugerat că varianta poate proteja indivizii împotriva perioadelor de „foamete” și există, de asemenea, dovezi că aceasta a fost sub selecție pozitivă. Scenariul cel mai probabil atunci este că această variantă rară a fost stabilită în insulari printr-un efect fondator în rândul unei populații mici colonizatoare inițiale și a putut să se răspândească datorită avantajului selectiv pe care l-a conferit în cadrul acelui grup mic. Prin urmare, la populațiile mici în condiții de mediu particulare poate fi fezabil ca ideea „genei economice” să fie corectă. Rămâne de văzut dacă variantele rare care umple golul din estimările lipsă de eritabilitate sunt, de asemenea, „gene economice” sau dacă sunt evenimente rare de șansă susținute de derivă, așa cum este implicat pentru variantele comune legate în prezent de obezitate și de diabetul de tip 2.