Teoria deteriorării ADN a îmbătrânirii - DNA damage theory of aging
Teoria deteriorarea ADN - ului de îmbătrânire propune ca îmbătrânirea este o consecință a acumulării unrepaired de mod natural daune ADN - ului . Deteriorarea în acest context este o modificare a ADN-ului care are o structură anormală. Deși atât deteriorarea ADN-ului mitocondrial, cât și a ADN-ului nuclear pot contribui la îmbătrânire, ADN-ul nuclear este subiectul principal al acestei analize. Deteriorarea ADN-ului nuclear poate contribui la îmbătrânire fie indirect (prin creșterea apoptozei sau senescenței celulare ), fie direct (prin creșterea disfuncției celulare).
Mai multe articole de revizuire au arătat că repararea deficitară a ADN-ului, care permite o acumulare mai mare de daune ADN-ului, cauzează îmbătrânirea prematură; și că repararea crescută a ADN facilitează o longevitate mai mare. Modelele de șoareci ale sindroamelor de excizie-reparare a nucleotidelor dezvăluie o corelație izbitoare între gradul în care căile specifice de reparare a ADN-ului sunt compromise și severitatea îmbătrânirii accelerate, sugerând puternic o relație de cauzalitate. Studiile asupra populației umane arată că polimorfismele cu un singur nucleotid în genele de reparare a ADN-ului, determinând reglarea în sus a expresiei lor, se corelează cu creșterea longevității. Lombard și colab. a compilat o lungă listă de modele mutaționale de șoarece cu caracteristici patologice ale îmbătrânirii premature, toate cauzate de diferite defecte de reparare a ADN-ului. Freitas și de Magalhães au prezentat o revizuire cuprinzătoare și o evaluare a teoriei deteriorării ADN a îmbătrânirii, incluzând o analiză detaliată a multor forme de dovezi care leagă daunele ADN de îmbătrânire. De exemplu, aceștia au descris un studiu care arată că centenarii cu vârste cuprinse între 100 și 107 ani aveau niveluri mai ridicate de două enzime de reparare a ADN-ului, PARP1 și Ku70 , decât persoanele în vârstă cu populație generală de 69 până la 75 de ani. Analiza lor a susținut ipoteza că îmbunătățirea reparării ADN-ului duce la o durată de viață mai lungă. În general, au ajuns la concluzia că, deși complexitatea răspunsurilor la deteriorarea ADN rămâne doar parțial înțeleasă, ideea că acumularea de daune ADN odată cu vârsta este principala cauză a îmbătrânirii rămâne una intuitivă și puternică.
La om și la alte mamifere, deteriorarea ADN-ului apare frecvent, iar procesele de reparare a ADN-ului au evoluat pentru a compensa. În estimările făcute pentru șoareci, leziunile ADN apar în medie de 25 până la 115 ori pe minut în fiecare celulă , sau aproximativ 36.000 până la 160.000 pe celulă pe zi. Unele daune ADN pot rămâne în orice celulă, în ciuda acțiunii proceselor de reparare. Acumularea daunelor ADN neremediate este mai răspândită în anumite tipuri de celule, în special în celulele care nu replică sau care replică lent, cum ar fi celulele din creier, schelet și mușchiul cardiac.
Leziunea ADN și mutația
Pentru a înțelege teoria deteriorării ADN a îmbătrânirii, este important să se facă distincția între deteriorarea ADN-ului și mutația, cele două tipuri majore de erori care apar în ADN. Deteriorarea și mutația sunt fundamental diferite. Deteriorarea ADN-ului este orice anomalie fizică a ADN-ului, cum ar fi rupturile de catenă simplă și dublă, reziduurile de 8-hidroxideoxiguanozină și aductii de hidrocarburi aromatice policiclice . Deteriorarea ADN-ului poate fi recunoscută de enzime și, prin urmare, poate fi reparată corect folosind secvența complementară nedeteriorată într-un cromozom omolog, dacă este disponibilă pentru copiere. Dacă o celulă reține deteriorarea ADN-ului, transcrierea unei gene poate fi prevenită și, astfel, traducerea într-o proteină va fi, de asemenea, blocată. Replicarea poate fi blocată și / sau celula poate muri. Descrierile funcției reduse, caracteristice îmbătrânirii și asociate cu acumularea de daune ADN, sunt prezentate mai târziu în acest articol.
Spre deosebire de deteriorarea ADN-ului, o mutație este o modificare a secvenței de bază a ADN-ului. O mutație nu poate fi recunoscută de enzime odată ce schimbarea bazei este prezentă în ambele fire ADN și, prin urmare, o mutație nu poate fi reparată. La nivel celular, mutațiile pot provoca modificări ale funcției și reglării proteinelor. Mutațiile sunt reproduse atunci când celula se reproduce. Într-o populație de celule, celulele mutante vor crește sau scădea în frecvență în funcție de efectele mutației asupra capacității celulei de a supraviețui și de a se reproduce. Deși diferit diferit unul de celălalt, daunele ADN și mutațiile sunt legate, deoarece daunele ADN cauzează adesea erori de sinteză ADN în timpul replicării sau reparării și aceste erori sunt o sursă majoră de mutație.
Având în vedere aceste proprietăți de deteriorare și mutație a ADN-ului, se poate observa că deteriorarea ADN-ului este o problemă specială în celulele care nu se divid sau care se împart lent , unde daunele nereparate vor tinde să se acumuleze în timp. Pe de altă parte, în celulele care se divid rapid , daunele ADN neremediate care nu ucid celula prin blocarea replicării vor tinde să provoace erori de replicare și, astfel, mutații. Marea majoritate a mutațiilor care nu sunt neutre în efectul lor sunt dăunătoare supraviețuirii unei celule. Astfel, într-o populație de celule care conțin un țesut cu celule care se reproduc, celulele mutante vor tinde să se piardă. Cu toate acestea, mutațiile rare care oferă un avantaj de supraviețuire vor tinde să se extindă clonal în detrimentul celulelor vecine din țesut. Acest avantaj pentru celulă este dezavantajos pentru întregul organism, deoarece astfel de celule mutante pot da naștere cancerului . Astfel, daunele ADN din celulele care se divid frecvent, deoarece dau naștere la mutații, sunt o cauză importantă a cancerului. În schimb, daunele ADN din celulele care se divid rar nu sunt probabil o cauză importantă a îmbătrânirii.
Prima persoană care a sugerat că deteriorarea ADN-ului, diferită de mutație, este principala cauză a îmbătrânirii a fost Alexander în 1967. Până la începutul anilor 1980 a existat un sprijin experimental semnificativ pentru această idee în literatura de specialitate. La începutul anilor 1990, sprijinul experimental pentru această idee era substanțial și, în plus, devenise din ce în ce mai evident că deteriorarea ADN-ului oxidativ, în special, este o cauză majoră a îmbătrânirii.
Într-o serie de articole din 1970 până în 1977, PV Narasimh Acharya, dr. (1924-1993) au teoretizat și prezentat dovezi că celulele suferă „daune iremediabile ale ADN-ului”, prin care legăturile încrucișate ale ADN-ului apar atunci când ambele procese normale de reparare celulară eșuează și nu are loc apoptoza celulară. În mod specific, Acharya a remarcat faptul că rupturile cu două fire și o „legătură încrucișată care unește ambele fire în același punct este ireparabilă, deoarece niciuna dintre fire nu poate servi drept șablon pentru reparare. Celula va muri în următoarea mitoză sau în unele cazuri rare, mutați ".
Acumularea asociată vârstei cu deteriorarea ADN-ului și scăderea expresiei genelor
În țesuturile compuse din celule care nu se repetă sau rareori, deteriorarea ADN-ului se poate acumula odată cu înaintarea în vârstă și poate duce fie la pierderea celulelor, fie, la celulele supraviețuitoare, la pierderea expresiei genice. Daunele acumulate de ADN sunt de obicei măsurate direct. Numeroase studii de acest tip au indicat că deteriorarea oxidativă a ADN-ului este deosebit de importantă. Pierderea expresiei genelor specifice poate fi detectată atât la nivelul ARNm, cât și la nivelul proteinelor.
Creier
Creierul adult este compus în mare parte din neuroni diferențiați terminal, care nu se divid. Multe dintre caracteristicile evidente ale îmbătrânirii reflectă o scădere a funcției neuronale. Acumularea daunelor ADN-ului cu vârsta în creierul mamiferelor a fost raportată în perioada 1971-2008 în cel puțin 29 de studii. Această deteriorare a ADN-ului include nucleozida oxidată 8-oxo-2'-deoxiguanozină (8-oxo-dG), pauzele cu catenă simplă și dublă , legăturile încrucișate de proteine ADN și aductele de malondialdehidă (revizuite în Bernstein și colab.). Creșterea deteriorării ADN-ului cu vârsta a fost raportată la creierul șoarecelui, șobolanului, gerbilului, iepurelui, câinelui și omului.
Rutten și colab. a arătat că pauzele cu un singur fir se acumulează în creierul șoarecelui odată cu înaintarea în vârstă. Șobolanii tineri de 4 zile au aproximativ 3.000 de pauze cu un singur fir și 156 pauze cu dublu fir pe neuron, în timp ce la șobolani mai mari de 2 ani nivelul de daune crește la aproximativ 7.400 pauze cu un singur fir și 600 pauze cu dublu fir pe neuron . Sen și colab. a arătat că daunele ADN care blochează reacția în lanț a polimerazei în creierul șobolanilor se acumulează odată cu înaintarea în vârstă. Swain și Rao au observat creșteri semnificative ale mai multor tipuri de leziuni ale ADN-ului la creierul șobolanului îmbătrânit, inclusiv pauzele cu un singur fir, pauzele cu două fire și bazele modificate (8-OHdG și uracil). Wolf și colab. a arătat, de asemenea, că deteriorarea ADN-ului oxidativ 8-OHdG se acumulează în creierul șobolanului odată cu înaintarea în vârstă. În mod similar, s-a arătat că, pe măsură ce oamenii îmbătrânesc între 48 și 97 de ani, 8-OHdG se acumulează în creier.
Lu și colab. au studiat profilurile transcripționale ale cortexului frontal uman al indivizilor cu vârste cuprinse între 26 și 106 ani. Acest lucru a condus la identificarea unui set de gene a căror expresie a fost modificată după vârsta de 40 de ani. Aceste gene joacă roluri centrale în plasticitatea sinaptică, transportul vezicular și funcția mitocondrială. În creier, promotorii genelor cu expresie redusă au crescut semnificativ daunele ADN-ului. În neuronii umani cultivați, acești promotori genici sunt afectați selectiv de stresul oxidativ . Astfel Lu și colab. a concluzionat că deteriorarea ADN-ului poate reduce expresia genelor selectiv vulnerabile implicate în învățare, memorie și supraviețuire neuronală, inițierea unui program de îmbătrânire a creierului care începe la începutul vieții adulte.
Muşchi
Forța musculară și rezistența la efort fizic susținut, scad în funcție cu vârsta la oameni și la alte specii. Mușchiul scheletic este un țesut compus în mare parte din miofibre multinucleate, elemente care apar din fuziunea mioblastelor mononucleate. Acumularea daunelor ADN-ului cu vârsta în mușchiul mamiferelor a fost raportată în cel puțin 18 studii din 1971. Hamilton și colab. a raportat că deteriorarea ADN-ului oxidativ 8-OHdG se acumulează în inimă și mușchii scheletici (precum și în creier, rinichi și ficat) atât la șoareci, cât și la șobolani odată cu vârsta. La om, au fost raportate creșteri ale 8-OHdG odată cu vârsta pentru mușchii scheletici. Catalaza este o enzimă care elimină peroxidul de hidrogen, o specie reactivă de oxigen și, astfel, limitează deteriorarea ADN-ului oxidativ. La șoareci, când expresia catalazei este crescută în mod specific în mitocondrii, deteriorarea ADN-ului oxidativ (8-OHdG) în mușchiul scheletic este scăzută și durata de viață este crescută cu aproximativ 20%. Aceste descoperiri sugerează că mitocondriile sunt o sursă semnificativă de daune oxidative care contribuie la îmbătrânire.
Sinteza proteinelor și degradarea proteinelor scad odată cu înaintarea în vârstă a mușchilor scheletici și cardiaci, așa cum ar fi de așteptat, deoarece deteriorarea ADN blochează transcrierea genelor. În 2005, Piec și colab. au constatat numeroase modificări în expresia proteinelor la mușchiul scheletal de șobolan cu vârsta, inclusiv niveluri mai scăzute ale mai multor proteine legate de miozină și actină. Forța este generată în mușchiul striat de interacțiunile dintre filamentele groase de miozină și filamentele subțiri de actină.
Ficat
Hepatocitele hepatice nu se divid în mod obișnuit și par a fi terminal diferențiate, dar păstrează capacitatea de a prolifera atunci când sunt răniți. Odată cu înaintarea în vârstă, masa ficatului scade, fluxul sanguin este redus, metabolismul este afectat și apar modificări ale microcirculației. Cel puțin 21 de studii au raportat o creștere a deteriorării ADN-ului odată cu vârsta în ficat. De exemplu, Helbock și colab. a estimat că nivelul stării de echilibru a modificărilor oxidative ale bazei ADN-ului a crescut de la 24.000 pe celulă în ficatul șobolanilor tineri la 66.000 pe celulă în ficatul șobolanilor bătrâni.
Rinichi
La rinichi, modificările odată cu vârsta includ atât reducerea fluxului sanguin renal, cât și rata filtrării glomerulare și afectarea capacității de concentrare a urinei și de conservare a sodiului și a apei. Daunele ADN, în special leziunile ADN oxidative, cresc cu vârsta (cel puțin 8 studii). De exemplu, Hashimoto și colab. a arătat că 8-OHdG se acumulează în ADN-ul rinichilor de șobolan cu vârsta.
Celule stem de lungă durată
Celulele stem specifice țesutului produc celule diferențiate printr-o serie de intermediari progenitori din ce în ce mai angajați. În hematopoieză (formarea celulelor sanguine), procesul începe cu celule stem hematopoietice pe termen lung care se reînnoiesc și produc, de asemenea, celule descendente care, la replicarea ulterioară, trec printr-o serie de etape care conduc la celule diferențiate, fără capacitate de auto-reînnoire. La șoareci, deficiențele în repararea ADN par să limiteze capacitatea celulelor stem hematopoietice de a prolifera și de a se autoînnoi cu vârsta. Sharpless și Depinho au analizat dovezi că celulele stem hematopoietice, precum și celulele stem din alte țesuturi, suferă o îmbătrânire intrinsecă. Ei au speculat că celulele stem îmbătrânesc, parțial, ca urmare a deteriorării ADN-ului. Deteriorarea ADN-ului poate declanșa căi de semnalizare, cum ar fi apoptoza, care contribuie la epuizarea stocurilor de celule stem. Acest lucru a fost observat în mai multe cazuri de îmbătrânire accelerată și poate apărea și în timpul îmbătrânirii normale.
Un aspect cheie al căderii părului odată cu vârsta este îmbătrânirea foliculului de păr. În mod obișnuit, reînnoirea foliculului de păr este menținută de celulele stem asociate cu fiecare folicul. Îmbătrânirea foliculului de păr pare a fi cauzată de deteriorarea ADN-ului care se acumulează în reînnoirea celulelor stem în timpul îmbătrânirii.
Teoriile mutațiilor despre îmbătrânire
O idee populară, care nu a reușit să obțină un sprijin experimental semnificativ, este ideea că mutația, diferită de deteriorarea ADN-ului, este principala cauză a îmbătrânirii. După cum s-a discutat mai sus, mutațiile tind să apară în celulele care replică frecvent ca urmare a erorilor de sinteză a ADN-ului atunci când ADN-ul șablon este deteriorat și poate da naștere cancerului. Cu toate acestea, la șoareci nu există o creștere a mutației în creier odată cu îmbătrânirea. Șoarecii deficienți într-o genă (Pms2) care corectează în mod obișnuit greșeli de bază în ADN au o frecvență de mutație crescută de 100 de ori în toate țesuturile, dar nu par să îmbătrânească mai rapid. Pe de altă parte, șoarecii defecți într-o anumită cale de reparare a ADN arată o îmbătrânire prematură clară, dar nu au mutație crescută.
O variantă a ideii că mutația este baza îmbătrânirii, care a primit multă atenție, este că mutațiile specifice ADN-ului mitocondrial sunt cauza îmbătrânirii. Mai multe studii au arătat că mutațiile se acumulează în ADN-ul mitocondrial în celule care se reproduc rar cu vârsta. ADN polimeraza gamma este enzima care reproduce ADN-ul mitocondrial. Un mutant de șoarece cu un defect în acest ADN polimerază este capabil să-și reproducă ADN-ul mitocondrial inexact, astfel încât să susțină o sarcină de mutație de 500 de ori mai mare decât șoarecii normali. Acești șoareci nu au prezentat caracteristici clare ale îmbătrânirii accelerate rapid. În general, observațiile discutate în această secțiune indică faptul că mutațiile nu sunt cauza principală a îmbătrânirii.
Restricții de dietă
La rozătoare, restricția calorică încetinește îmbătrânirea și extinde durata de viață. Cel puțin 4 studii au arătat că restricția calorică reduce daunele de 8-OHdG în diferite organe ale rozătoarelor. Unul dintre aceste studii a arătat că restricția calorică a redus acumularea de 8-OHdG odată cu vârsta în creierul șobolanului, inima și mușchii scheletici și în creierul șoarecelui, inimii, rinichilor și ficatului. Mai recent, Wolf și colab. a arătat că restricția dietetică a redus acumularea de 8-OHdG odată cu vârsta în creierul șobolanului, inimii, mușchilor scheletici și ficatului. Astfel, reducerea deteriorării ADN-ului oxidativ este asociată cu o rată mai lentă de îmbătrânire și o durată de viață crescută.
Defecte moștenite care cauzează îmbătrânirea prematură
Dacă deteriorarea ADN este cauza principală a îmbătrânirii, ar fi de așteptat ca oamenii cu defecte moștenite în capacitatea de a repara daunele ADN să îmbătrânească într-un ritm mai rapid decât persoanele fără un astfel de defect. Sunt cunoscute numeroase exemple de afecțiuni moștenite rare cu defecte de reparare a ADN-ului. Mai multe dintre acestea prezintă multiple caracteristici izbitoare ale îmbătrânirii premature, iar altele au mai puține astfel de caracteristici. Poate că cele mai izbitoare condiții de îmbătrânire prematură sunt sindromul Werner (durata medie de viață 47 de ani), progeria Huchinson – Gilford (durata medie de viață 13 ani) și sindromul Cockayne (durata medie de viață 13 ani).
Sindromul Werner se datorează unui defect moștenit al unei enzime (o helicază și exonuclează) care acționează în repararea exciziei de bază a ADN-ului (de exemplu, a se vedea Harrigan și colab.).
Progeria Huchinson – Gilford se datorează unui defect al proteinei Lamin A care formează o schelă în nucleul celulei pentru a organiza cromatina și este necesară pentru repararea rupturilor de dublu fir în ADN. Laminele de tip A promovează stabilitatea genetică prin menținerea nivelurilor de proteine care au roluri cheie în procesele de reparare a ADN-ului de îmbinare finală neomologă și recombinare omologă . Celulele șoarecilor deficiente pentru maturarea prelaminei A prezintă leziuni crescute ale ADN-ului și aberații cromozomiale și sunt mai sensibile la agenții care dăunează ADN-ului.
Sindromul Cockayne se datorează unui defect al unei proteine necesare procesului de reparare, repararea cuplării transcripției cu excizie de nucleotide, care poate elimina daunele, în special leziunile ADN oxidative, care blochează transcrierea.
În plus față de aceste trei condiții, alte câteva sindroame umane, care au, de asemenea, repararea defectuoasă a ADN-ului, prezintă mai multe caracteristici ale îmbătrânirii premature. Acestea includ ataxia-telangiectazie , sindromul de rupere Nijmegen , unele subgrupuri de xeroderma pigmentară , tricotiodistrofia , anemia Fanconi , sindromul Bloom și sindromul Rothmund – Thomson .
In plus fata de sindroame mostenite umane, modele experimentale de mouse - ul cu defecte genetice in repararea ADN - ului prezintă un program de îmbătrânire prematură și durata de viață redusă. ( De exemplu , ref.) , În special, defect mutant soareci in Ku70 , sau Ku80 sau dublu deficient soareci mutante in ambele Ku70 și Ku80 prezintă îmbătrânire timpurie. Durata medie de viață a celor trei tulpini de șoarece mutante a fost similară între ele, la aproximativ 37 de săptămâni, comparativ cu 108 săptămâni pentru controlul de tip sălbatic. Au fost examinate șase semne specifice de îmbătrânire, iar cei trei șoareci mutanți au prezentat aceleași semne de îmbătrânire ca șoarecii martor, dar la o vârstă mult mai timpurie. Incidența cancerului nu a crescut la șoarecii mutanți. Ku70 și Ku80 formează heterodimerul proteinei Ku esențiale pentru calea de îmbinare non-omologă (NHEJ) a reparării ADN-ului, activă în repararea rupturilor de ADN dublu-catenar. Acest lucru sugerează un rol important al NHEJ în asigurarea longevității.
Defectele reparării ADN cauzează caracteristici ale îmbătrânirii premature
Mulți autori au observat o asociere între defecte în răspunsul la deteriorarea ADN-ului și îmbătrânirea prematură (a se vedea, de exemplu). Dacă o proteină de reparare a ADN-ului este deficitară, daunele ADN neremediate tind să se acumuleze. Astfel de deteriorări ale ADN-ului acumulat par să provoace caracteristici ale îmbătrânirii premature ( progeria segmentară ). Tabelul 1 prezintă 18 proteine de reparare a ADN-ului care, atunci când sunt deficitare, provoacă numeroase caracteristici ale îmbătrânirii premature.
| Proteină | Calea | Descriere |
|---|---|---|
| ATR | Repararea exciziei nucleotidice | ștergerea ATR la șoareci adulți duce la o serie de tulburări, inclusiv pierderea părului și cenușie, cifoză, osteoporoză, involuție prematură a timusului, fibroză a inimii și rinichilor și scăderea spermatogenezei |
| ADN-PKcs | Alăturare finală neomologă | durată de viață mai scurtă, debut mai timpuriu al patologiilor legate de îmbătrânire; nivel mai ridicat de persistență a deteriorării ADN-ului |
| ERCC1 | Repararea exciziei nucleotidice , repararea legăturii transversale Interstrand | transcriere deficitară cuplată NER cu acumulare dependentă de timp a daunelor de blocare a transcripției; durata de viață a șoarecilor redusă de la 2,5 ani la 5 luni; Șoarecii Ercc1 - / - sunt leucopenici și trombocitopenici și există o transformare adiposă extinsă a măduvei osoase, caracteristici distinctive ale îmbătrânirii normale la șoareci |
| ERCC2 (XPD) | Repararea exciziei nucleotidice (de asemenea, transcrierea ca parte a TFIIH ) | unele mutații în ERCC2 cauzează sindromul Cockayne în care pacienții au progeria segmentară cu statură redusă, retard mental, cașexie (pierderea țesutului adipos subcutanat), surditate senzorială, degenerare retiniană și calcificare a sistemului nervos central; alte mutatii in ERCC2 cauza trichothiodystrophy in care pacientii au Progeria segmentate cu parul fragil, statura scurt, tulburari cognitive progresive si forma fetei anormale; alte mutații ale ERCC2 provoacă xeroderma pigmentară (fără sindrom progeroid ) și cu predispoziție extremă la cancerul de piele mediat de soare |
| ERCC4 (XPF) | Repararea exciziei nucleotidice , repararea legăturii încrucișate Interstrand , recoacerea monocatenară , îmbinarea finală mediată de microhomologie | mutațiile din ERCC4 provoacă simptome ale îmbătrânirii accelerate care afectează sistemele neurologice, hepatobiliare, musculo-scheletice și hematopoietice și provoacă un aspect vechi, înțepenit, pierderea grăsimii subcutanate, disfuncție hepatică, vedere și pierderea auzului, insuficiență renală, irosire musculară, osteopenie, cifoză și atrofie cerebrală |
| ERCC5 (XPG) | Repararea exciziei nucleotidice , Repararea recombinativă omologă , Repararea exciziei de bază | șoarecii cu ERCC5 deficitar prezintă pierderea grăsimii subcutanate, cifoză, osteoporoză, pierderea fotoreceptorilor retinieni, îmbătrânirea ficatului, neurodegenerare extinsă și o durată scurtă de viață de 4-5 luni |
| ERCC6 (sindromul Cockayne B sau CS-B) | Repararea exciziei nucleotidice [în special repararea cuplată a transcripției (TC-NER) și repararea reticulelor interstrand] | caracteristici de îmbătrânire prematură cu durată de viață mai scurtă și fotosensibilitate, transcriere deficitară cuplată NER cu acumularea de daune ADN nereparate, de asemenea, repararea defectuoasă a daunelor ADN generate oxidativ, inclusiv 8-oxoguanină , 5-hidroxicitozină și ciclopurine |
| ERCC8 (sindromul Cockayne A sau CS-A) | Repararea exciziei nucleotidice [în special repararea cuplată a transcripției (TC-NER) și repararea reticulelor interstrand] | caracteristici de îmbătrânire prematură cu durată de viață mai scurtă și fotosensibilitate, transcriere deficitară cuplată NER cu acumularea de daune ADN nereparate, de asemenea, repararea defectuoasă a daunelor ADN generate oxidativ, inclusiv 8-oxoguanină , 5-hidroxicitozină și ciclopurine |
| GTF2H5 (TTDA) | Repararea exciziei nucleotidice | deficitul provoacă trichotiodistrofia (TTD) o boală neuroectodermică cu îmbătrânire prematură; oamenii cu mutații GTF2H5 au o proteină parțial inactivată cu repararea întârziată a 6-4-fotoproduse |
| Ku70 | Alăturare finală neomologă | durată de viață mai scurtă, debut mai timpuriu al patologiilor legate de îmbătrânire; focarele persistente ale ADN-ului cu dublă catenă rup proteine reparatoare |
| Ku80 | Alăturare finală neomologă | durată de viață mai scurtă, debut mai timpuriu al patologiilor legate de îmbătrânire; repararea defectuoasă a deteriorării spontane a ADN-ului |
| Lamin A | Îmbinarea finală neomologă , recombinare omologă | creșterea deteriorării ADN-ului și a aberațiilor cromozomiale; progeria ; aspecte ale îmbătrânirii premature; exprimarea modificată a numeroșilor factori de reparare a ADN-ului |
| NRMT1 | Repararea exciziei nucleotidice | mutația în NRMT1 determină scăderea dimensiunii corpului, infertilitate specifică femeilor, cifoză, scăderea funcției mitocondriale și degenerescență hepatică cu debut precoce |
| RECQL4 | Baza de reparare prin excizie , nucleotidelor reparatii excizia , Recombinarea omologă , la capătul opus omoloage care unește | mutațiile din RECQL4 provoacă sindromul Rothmund – Thomson, cu alopecie, sprâncene și gene rare, cataractă și osteoporoză |
| SIRT6 | Baza de reparare prin excizie , nucleotidelor reparatii excizia , Recombinarea omologă , la capătul opus omoloage care unește | Șoarecii cu deficit de SIRT6 dezvoltă limfopenie profundă, pierderea grăsimii subcutanate și lordokifoză, iar aceste defecte se suprapun cu procesele degenerative asociate îmbătrânirii |
| SIRT7 | Alăturare finală neomologă | șoarecii defecți în SIRT7 prezintă semne fenotipice și moleculare ale îmbătrânirii accelerate, cum ar fi o curbură pronunțată prematură a coloanei vertebrale, durata de viață redusă și unirea extremă neomologă redusă |
| Helicaza sindromului Werner | Recombinarea omologă , sfârșitul non-omoloage care unește , Baza de reparare prin excizie , recuperare Replicarea arest | durată de viață mai scurtă, debut mai devreme al patologiilor legate de îmbătrânire, instabilitate a genomului |
| ZMPSTE24 | Recombinare omoloagă | lipsa Zmpste24 previne formarea laminului A și provoacă fenotipuri progeroide la șoareci și oameni, creșterea deteriorării ADN-ului și aberații cromozomiale, sensibilitate la agenții care dăunează ADN-ului și deficiență în recombinare omoloagă |
Reparație crescută a ADN-ului și longevitate extinsă
Tabelul 2 listează proteinele reparatoare ale ADN a căror expresie crescută este legată de longevitatea extinsă.
| Proteină | Calea | Descriere |
|---|---|---|
| NDRG1 | Inversare directă | șoarecii pitici Snell de lungă durată, GHRKO și PAPPA-KO au o expresie crescută a NDRG1; o expresie mai mare a NDRG1 poate promova stabilitatea proteinei MGMT și îmbunătățirea reparării ADN-ului |
| NUDT1 (MTH1) | Eliminarea nucleotidelor oxidate | degradează 8-oxodGTP; previne acumularea de ADN 8-oxoguanină dependentă de vârstă Un șoarece transgenic în care se exprimă hMTH1 8-oxodGTPaza umană, dând supraexprimarea hMTH1, crește durata medie de viață a șoarecilor la 914 zile față de 790 zile pentru șoarecii de tip sălbatic . Șoarecii cu hMTH1 supraexprimat au modificări comportamentale de anxietate redusă și investigație îmbunătățită a indicilor de mediu și sociali |
| PARP1 | Repararea exciziei de bază , repararea exciziei nucleotidice , îmbinarea finală mediată de microhomologie , repararea pauzei monocatenare | Activitatea PARP1 în celulele sanguine a treisprezece specii de mamifere (șobolan, cobai, iepure, marmoset, oi, porc, bovine, cimpanzeu porc, cal, măgar, gorilă, elefant și om) se corelează cu durata maximă de viață a speciei. |
| SIRT1 | Nucleotida repararea excizia , Recombinarea omologă , la capătul opus omoloage care unește | Exprimarea crescută a SIRT1 la șoareci masculi extinde durata de viață a șoarecilor hrăniți cu o dietă standard, însoțită de îmbunătățiri ale stării de sănătate, inclusiv o coordonare motorie îmbunătățită, performanță, densitate minerală osoasă și sensibilitate la insulină |
| SIRT6 | Baza de reparare prin excizie , nucleotidelor reparatii excizia , Recombinarea omologă , la capătul opus omoloage care unește | șoarecii transgenici masculi, dar nu femele, care supraexprimă Sirt6 au o durată de viață semnificativ mai lungă decât șoarecii de tip sălbatic |
Durata de viață la diferite specii de mamifere
Studiile care compară capacitatea de reparare a ADN-ului la diferite specii de mamifere au arătat că capacitatea de reparare se corelează cu durata de viață. Studiul inițial de acest tip, realizat de Hart și Setlow, a arătat că capacitatea fibroblastelor cutanate a șapte specii de mamifere de a efectua repararea ADN-ului după expunerea la un agent care dăunează ADN-ului este corelată cu durata de viață a speciei. Speciile studiate au fost musara, șoarecele, șobolanul, hamsterul, vaca, elefantul și omul. Acest studiu inițial a stimulat multe studii suplimentare care implică o mare varietate de specii de mamifere, iar corelația dintre capacitatea de reparație și durata de viață a rămas în general susținută. Într-unul dintre cele mai recente studii, Burkle și colab. au studiat nivelul unei anumite enzime, Poly ADP riboză polimerază , care este implicată în repararea rupturilor monocatenare în ADN. Au descoperit că durata de viață a 13 specii de mamifere a fost corelată cu activitatea acestei enzime.
Au fost comparate transcriptomii de reparare a ADN-ului ficatului oamenilor, al șobolanilor și al șoarecilor goi . Cele vietilor maxime ale oamenilor, goi mol-șobolan și șoarece sunt , respectiv ~ 120, 30 și 3 ani. Speciile cu viață mai lungă, oamenii și șobolanii cu cârtiți goi au exprimat gene de reparare a ADN-ului, inclusiv gene de bază în mai multe căi de reparare a ADN-ului, la un nivel mai înalt decât au făcut șoarecii. În plus, mai multe căi de reparare a ADN-ului la oameni și șobolani goi goi au fost reglate în sus comparativ cu șoarecii. Aceste descoperiri sugerează că repararea crescută a ADN facilitează o longevitate mai mare.
În ultimul deceniu, o serie de lucrări au arătat că compoziția bazei ADN mitocondrial (ADNmt) se corelează cu durata maximă de viață a speciilor de animale. Se consideră că compoziția bazei ADN-ului mitocondrial reflectă nucleotidele sale specifice (guanină, citozină, timidină și adenină) diferite rate de mutație (adică, acumularea de guanină în ADN-ul mitocondrial al unei specii animale se datorează ratei scăzute de mutație a guaninei în mitocondriile acea specie).
Centenari
Liniile celulare limfoblastoidiene stabilite din probe de sânge ale oamenilor care au trăit în ultimii 100 de ani ( centenari ) au o activitate semnificativ mai mare a proteinei de reparare a ADN-ului Poly (ADP-riboză) polimerază (PARP) decât liniile celulare de la indivizi mai tineri (20 până la 70 de ani). Celulele limfocitare ale centenarilor au caracteristici tipice celulelor de la tineri, atât prin capacitatea lor de a iniția mecanismul de reparație după deteriorarea ADN-ului oxidativ subletal H 2 O 2, cât și prin capacitatea lor de PARP .
Menopauza
Pe măsură ce femeile îmbătrânesc, suferă o scădere a performanței reproductive care duce la menopauză . Acest declin este legat de o scădere a numărului de foliculi ovarieni . Deși 6-7 milioane de ovocite sunt prezente la mijlocul gestației în ovarul uman , doar aproximativ 500 (aproximativ 0,05%) dintre aceste ovulate , iar restul se pierd. Scăderea rezervei ovariene pare să se producă cu o rată crescândă odată cu vârsta și duce la epuizarea aproape completă a rezervei până la aproximativ 51 de ani. Deoarece rezerva ovariană și fertilitatea scad odată cu vârsta, există, de asemenea, o creștere paralelă a eșecului sarcinii și a erorilor meiotice. rezultând concepții anormale cromozomiale .
BRCA1 și BRCA2 sunt gene reparatoare de recombinare omoloage. Rolul scăderii reparării ADN-ului mediat de ADN dublu catenar (DSB) la îmbătrânirea ovocitelor a fost propus mai întâi de Kutluk Oktay, MD, PhD pe baza observațiilor sale că femeile cu mutații BRCA au produs mai puține ovocite ca răspuns la repararea stimulării ovariene. Laboratorul său a studiat în continuare această ipoteză și a oferit o explicație pentru scăderea rezervei ovariene odată cu vârsta. Au arătat că, pe măsură ce femeile îmbătrânesc, pauzele cu dublu fir se acumulează în ADN-ul foliculilor lor primordiali . Foliculii primordiali sunt ovocite primare imature înconjurate de un singur strat de celule granuloase . Un sistem enzimatic este prezent în ovocite care în mod normal repară cu precizie rupturile de ADN dublu-catenar. Acest sistem de reparații este denumit reparație omologă recombinațională și este activ în special în timpul meiozei . Titus și colab. de la Oktay Laboratory, de asemenea, a arătat că expresia a patru gene cheie de reparare a ADN-ului, care sunt necesare pentru repararea omologă recombinațională ( BRCA1 , MRE11 , Rad51 și ATM ), scad în ovocite odată cu vârsta. Această scădere legată de vârstă a capacității de a repara daunele cu dublu fir poate explica acumularea acestor daune, care apoi contribuie probabil la scăderea rezervei ovariene, așa cum explică Turan și Oktay.
Femeile cu o mutație moștenită a genei de reparare a ADN-ului BRCA1 suferă menopauză prematur, sugerând că daunele naturale ale ADN-ului în ovocite sunt reparate mai puțin eficient la aceste femei, iar această ineficiență duce la insuficiență reproductivă timpurie. Datele genomice de la aproximativ 70.000 de femei au fost analizate pentru a identifica variația codificării proteinelor asociată cu vârsta la menopauză naturală. Analiza căilor a identificat o asociere majoră cu genele de răspuns la deteriorarea ADN-ului, în special cele exprimate în timpul meiozei și incluzând o variantă comună de codificare în gena BRCA1 .
Ateroscleroza
Cel mai important factor de risc pentru problemele cardiovasculare este îmbătrânirea cronologică . Mai multe grupuri de cercetare au analizat dovezi pentru un rol cheie al deteriorării ADN-ului în îmbătrânirea vasculară.
Placa aterosclerotică conține celule musculare netede vasculare , macrofage și celule endoteliale și s-a constatat că acestea acumulează 8-oxoG , un tip comun de deteriorare a ADN-ului oxidativ. Rupturile firelor de ADN au crescut și în plăcile aterosclerotice, legând astfel leziunile ADN de formarea plăcii.
Sindromul Werner (WS), o condiție de îmbătrânire prematură la om, este cauzată de un defect genetic al unei helicase RecQ care este utilizat în mai multe procese de reparare a ADN-ului . Pacienții cu WS dezvoltă o povară substanțială de plăci aterosclerotice în arterele lor coronare și aorta . Aceste descoperiri leagă daunele ADN excesive neremediate de îmbătrânirea prematură și dezvoltarea timpurie a plăcii aterosclerotice.
Deteriorarea ADN-ului și ceasul epigenetic
Deteriorările endogene ale ADN-ului natural sunt frecvente, iar la om includ în medie aproximativ 10.000 de daune oxidative pe zi și 50 de pauze ADN cu dublă catenă pe ciclu celular [vezi deteriorarea ADN-ului (care apare în mod natural) ].
Mai multe recenzii rezumă dovezi că enzima de metilare DNMT1 este recrutată în locurile de deteriorare a ADN-ului oxidativ. Recrutarea DNMT1 duce la metilarea ADN-ului la promotorii genelor pentru a inhiba transcripția în timpul reparării. În plus, revizuirea din 2018 descrie recrutarea DNMT1 în timpul reparării pauzelor cu ADN dublu. Localizarea DNMT1 are ca rezultat o creștere a metilării ADN în apropierea locului de reparație recombinațională, asociată cu modificarea expresiei genei reparate. În general, promotorii hiper-metilați asociați cu repararea sunt readuși la nivelul lor anterior de metilare după ce repararea ADN-ului este completă. Cu toate acestea, aceste recenzii indică, de asemenea, că recrutarea tranzitorie a modificatorilor epigenetici poate duce ocazional la modificări epigenetice stabile ulterioare și la reducerea tăcerii genelor după finalizarea reparării ADN-ului.
În ADN- ul uman și de șoarece , citozina urmată de guanină (CpG) este cea mai puțin frecventă dinucleotidă , reprezentând mai puțin de 1% din totalul dinucleotidelor (vezi suprimarea CG ). În majoritatea siturilor CpG, citozina este metilată pentru a forma 5-metilcitozină . Așa cum se indică în site-ul articolului CpG , la mamifere, 70% până la 80% din citozinele CpG sunt metilate. Cu toate acestea, la vertebrate există insule CpG , de aproximativ 300 până la 3.000 de perechi de baze lungi, cu secvențe de ADN intercalate care se abat în mod semnificativ de la modelul genomic mediu fiind bogate în CpG. Aceste insule CpG sunt predominant nemetilate. La om, aproximativ 70% dintre promotorii aflați în apropierea locului de început al transcripției unei gene (promotori proximali) conțin o insulă CpG (a se vedea insulele CpG în promotori ). Dacă siturile CpG nemetilate inițial dintr-o insulă CpG devin în mare măsură metilate, acest lucru determină reducerea stabilă a genei asociate.
Pentru oameni, după atingerea maturității și în timpul îmbătrânirii ulterioare, majoritatea secvențelor CpG își pierd metilarea încet (numită deriva epigenetică). Cu toate acestea, insulele CpG care controlează promotorii tind să obțină metilare odată cu vârsta. Câștigul metilării la insulele CpG din regiunile promotor este corelat cu vârsta și a fost folosit pentru a crea un ceas epigenetic (vezi articolul Ceas epigenetic ).
Poate exista o anumită relație între ceasul epigenetic și modificările epigenetice care se acumulează după repararea ADN-ului. Ambele daune ADN neremediate acumulate odată cu înaintarea în vârstă și metilarea acumulată a insulelor CpG ar reduce la tăcere genele în care apar, ar interfera cu expresia proteinelor și ar contribui la îmbătrânirea fenotipului .
Vezi si
- Îmbătrânirea creierului
- Nemurirea biologică
- Deteriorarea ADN-ului (natural)
- Repararea ADN-ului
- Speranța de viață
- Longevitate
- Durata maximă de viață
- Întinerire
- Senescență
- Telomere