8-Oxo-2'-deoxiguanozină - 8-Oxo-2'-deoxyguanosine
|
|
| Numele | |
|---|---|
|
Numele IUPAC
2-amino-9 - [(2 R , 4 S , 5 R ) -4-hidroxi-5- (hidroximetil) oxolan-2-il] -3,7-dihidropurină-6,8-dionă
|
|
| Alte nume
7,8-Dihidro-8-oxo-2'-deoxiguanozină; 7,8-Dihidro-8-oxodeoxiguanozină; 8-Hidroxi-2'-deoxiguanozină; 8-Hidroxideoxiguanozină; 8-Oxo-2'-deoxiguanozină; 8-Oxo-7,8-dihidro-2'-deoxiguanozină; 8-Oxo-7,8-dihidrodeoxiguanozină; 8-Oxo-dG; 8-OH-dG
|
|
| Identificatori | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChemSpider | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Proprietăți | |
| C 10 H 13 N 5 O 5 | |
| Masă molară | 283,24 g / mol |
 verifica ( ce este ?)
  |
|
| Referințe infobox | |
8-Oxo-2'-deoxiguanozina ( 8-oxo-dG ) este un derivat oxidat al deoxiguanozinei . 8-Oxo-dG este unul dintre produsele majore ale oxidării ADN-ului . Concentrațiile de 8-oxo-dG într-o celulă sunt o măsurare a stresului oxidativ .
În ADN
_and_with_tumorigenesis_(B)._Brown_shows_8-oxo-dG.jpg)
Nivelurile stabile de deteriorare a ADN-ului reprezintă echilibrul dintre formare și reparare. Swenberg și colab. a măsurat frecvențele medii ale stărilor de echilibru ale ADN-urilor endogene din celulele mamiferelor. Cea mai frecventă deteriorare a ADN-ului oxidativ prezent în mod normal în ADN este 8-oxo-dG, care apare la o frecvență medie de 2.400 pe celulă.
Când 8-oxo-dG este indus de un agent care dăunează ADN-ului, acesta este reparat rapid. De exemplu, 8-oxo-dG a crescut de 10 ori în ficatul șoarecilor supuși la radiații ionizante, dar excesul de 8-oxo-dG a fost îndepărtat rapid cu un timp de înjumătățire de 11 minute.
După cum a fost revizuit de Valavanidis și colab. nivelurile crescute de 8-oxo-dG într-un țesut pot servi drept biomarker al stresului oxidativ. Ei au remarcat, de asemenea, că nivelurile crescute de 8-oxo-dG se găsesc frecvent în timpul carcinogenezei.
În figura prezentată în această secțiune, epiteliul colonic de la un șoarece pe o dietă normală are un nivel scăzut de 8-oxo-dG în criptele sale colonice (panoul A). Cu toate acestea, un șoarece care suferă probabil de tumorigeneză colonică (datorită deoxicolatului adăugat în dieta sa) are un nivel ridicat de 8-oxo-dG în epiteliul său colonic (panoul B). Deoxicolatul crește producția intracelulară de oxigen reactiv rezultând stres oxidativ crescut, ceea ce duce la tumorigeneză și carcinogeneză. Dintre 22 de șoareci hrăniți cu dieta suplimentată cu deoxicolat , 20 (91%) au dezvoltat tumori colonice după 10 luni de dietă, iar tumorile la 10 dintre acești șoareci (45% dintre șoareci) au inclus un adenocarcinom (cancer).
La îmbătrânire
8-oxo-dG crește odată cu vârsta în ADN-ul țesuturilor mamiferelor. 8-oxo-dG crește atât în ADN-ul mitocondrial, cât și în ADN-ul nuclear odată cu înaintarea în vârstă. Fraga și colab. a estimat că în rinichiul de șobolan, pentru fiecare 54 de reziduuri de 8-oxo-dG reparate, un reziduu rămâne nerecuperat. (A se vedea și teoria deteriorării ADN a îmbătrânirii .)
În carcinogeneză
Stresul oxidant crescut inactivează temporar enzima OGG1 la siturile cu 8-oxo-dG, care recrutează factorul de transcripție NFkB la secvențele ADN promotor ale genelor inflamatorii și activează expresia genelor, inducând mecanisme ale imunității înnăscute care contribuie la carcinogeneza pulmonară.
Valavanidis și colab. a subliniat că deteriorarea ADN-ului oxidativ, cum ar fi 8-oxo-dG, contribuie probabil la carcinogeneză prin două mecanisme. Primul mecanism implică modularea expresiei genelor, în timp ce al doilea este prin inducerea mutațiilor.
Alterări epigenetice
Modificarea epigenetică, de exemplu prin metilarea insulelor CpG într-o regiune promotoră a unei gene, poate reprima expresia genei (vezi metilarea ADN-ului ). În general, alterarea epigenetică poate modula expresia genelor. După cum au analizat Bernstein și Bernstein, repararea diferitelor tipuri de daune ADN poate, cu frecvență scăzută, să lase rămășițe ale diferitelor procese de reparații și, prin urmare, să provoace modificări epigenetice. 8-Oxo-dG este reparat în principal prin reparația de excizie de bază (BER). Li și colab. studii revizuite care indică faptul că una sau mai multe proteine BER participă (participă) la modificări epigenetice care implică metilarea, demetilarea ADN sau reacții cuplate la modificarea histonelor. Nishida și colab. au examinat nivelurile de 8-oxo-dG și, de asemenea, au evaluat metilarea promotorului a 11 gene supresoare tumorale (TSG) în 128 de probe de biopsie hepatică. Aceste biopsii au fost luate de la pacienții cu hepatită cronică C, o afecțiune care provoacă leziuni oxidative la nivelul ficatului. Dintre cei 5 factori evaluați, numai nivelurile crescute de 8-oxo-dG au fost puternic corelate cu metilarea promotorului TSG (p <0,0001). Această metilare a promotorului ar fi putut reduce expresia acestor gene supresoare tumorale și ar fi contribuit la carcinogeneză .
Mutageneză
Yasui și colab. a examinat soarta 8-oxo-dG atunci când acest derivat oxidat al deoxiguanozinei a fost introdus în gena timidin kinazei într-un cromozom din celulele limfoblastoidiene umane din cultură. Au introdus 8-oxo-dG în aproximativ 800 de celule și au putut detecta produsele care au apărut după inserarea acestei baze modificate, așa cum sa determinat din clonele produse după creșterea celulelor. 8-Oxo-dG a fost restaurat la G în 86% din clone, reflectând probabil repararea corectă a exciziei bazei sau sinteza transleziunii fără mutație. G: C la T: Transversii au apărut în 5,9% din clone, deleții cu o singură bază în 2,1% și G: C până la C: Transversii G în 1,2%. Împreună, aceste mutații mai frecvente au totalizat 9,2% din cele 14% din mutațiile generate la locul inserției 8-oxo-dG. Printre celelalte mutații din cele 800 de clone analizate, au existat și 3 deleții mai mari, de dimensiuni 6, 33 și 135 perechi de baze. Astfel, 8-oxo-dG, dacă nu este reparat, poate provoca în mod direct mutații frecvente, dintre care unele pot contribui la carcinogeneză .
În formarea memoriei
Două recenzii rezumă marele corp de dovezi, raportate în mare parte între 1996 și 2011, pentru rolul esențial și esențial al ROS în formarea memoriei . Un corp suplimentar recent de dovezi indică faptul că atât formarea, cât și stocarea memoriei depind de modificările epigenetice ale neuronilor, inclusiv de modificările metilării ADN-ului neuronal . Cele două corpuri de informații despre formarea memoriei par să fie conectate în 2016 prin lucrarea lui Zhou și colab., Care a arătat că 8-oxo-dG, un produs major al interacțiunii ROS cu ADN, are un rol central în demetilarea epigenetică a ADN-ului .
Activarea transcripției unor gene prin factori de transcripție depinde de prezența 8-oxo-dG în regiunile promotor și de recunoașterea acestuia de către glicozilaza OGG1 de reparare a ADN-ului.
După cum au analizat Duke și colab., Metilarea și demetilarea ADN-ului neuronului sunt modificate de activitatea neuronală. Metilările și demetilările ADN active sunt necesare pentru plasticitatea sinaptică , sunt modificate prin experiențe și sunt necesare pentru formarea și întreținerea memoriei.
La mamifere, ADN metiltransferazele (care adaugă grupări metil la bazele ADN) prezintă o preferință de secvență puternică pentru citozine în secvența ADN specială citozină-fosfat-guanină ( situsuri CpG ). În creierul șoarecelui, 4,2% din toate citozinele sunt metilate, în principal în contextul situsurilor CpG, formând 5mCpG. Majoritatea siturilor hipermetilate de 5mCpG cresc reprimarea genelor asociate. După cum este arătat de Zhou și colab., Și ilustrat mai jos, oxidarea guaninei în situsul CpG metilat, pentru a forma 5mCp-8-oxo-dG este primul pas în demetilare.
8-oxo-dG complexat cu OGG1 are probabil un rol major în facilitarea a mii de demetilări rapide de citozine metilate în siturile CpG în timpul formării memoriei și demetilări suplimentare (pe o perioadă de săptămâni) în timpul consolidării memoriei . După cum se arată în 2016 de Halder și colab. folosind șoareci și în 2017 de Duke et al. folosind șobolani, când condiția de frică contextuală este aplicată rozătoarelor, determinând formarea unei memorii pe termen lung deosebit de puternice , în câteva ore există mii de metilații și demetilări în neuronii regiunii creierului hipocampului. Așa cum se arată la șobolani, 9,2% din genele neuronilor hipocampului de șobolan sunt metilate diferențial. La șoareci, examinați la 4 săptămâni după condiționare, metilările și demetilările hipocampului au fost inversate (hipocampul este necesar pentru a forma amintiri, dar amintirile nu sunt stocate acolo), în timp ce metilarea și demetilarea CpG diferențiale substanțiale au avut loc în neuronii corticali în timpul menținerii memoriei. Au existat 1.223 de gene metilate diferențial în cortexul cingulat anterior al șoarecilor la patru săptămâni după condiționarea fricii contextuale. Acolo unde apar demetilări, oxidarea guaninei în situsul CpG pentru a forma 8-oxo-dG este un prim pas important.
Demetilarea la siturile CpG necesită 8-oxo-dG
TET1 este o enzimă cheie implicată în demetilarea a 5mCpG. Cu toate acestea, TET1 poate acționa la 5mCpG numai dacă un ROS a acționat mai întâi asupra guaninei pentru a forma 8-hidroxi-2'-deoxiguanozină (8-OHdG sau tautomerul său 8-oxo-dG), rezultând un 5mCp-8- Dinucleotidă OHdG (vezi prima figură din această secțiune). După formarea 5mCp-8-OHdG, enzima OGG1 de reparare a exciziei de bază se leagă de leziunea 8-OHdG fără excizie imediată. Aderența OGG1 la site-ul 5mCp-8-OHdG recrutează TET1 , permițând TET1 să oxideze 5mC adiacent 8-OHdG, așa cum se arată în prima figură din această secțiune. Aceasta inițiază calea de demetilare prezentată în a doua figură din această secțiune.
Expresia modificată a proteinelor în neuroni, controlată de demetilarea dependentă de 8-oxo-dG a siturilor CpG în promotorii genici din ADN-ul neuronului, este centrală în formarea memoriei.