Stresul oxidativ - Oxidative stress

Mecanisme de stres oxidativ în leziunile tisulare. Toxicitatea radicalilor liberi indusă de xenobiotice și detoxifierea ulterioară de către enzimele celulare (terminare).

Stresul oxidativ reflectă un dezechilibru între manifestarea sistemică a speciilor reactive de oxigen și capacitatea unui sistem biologic de a detoxifica cu ușurință intermediarii reactivi sau de a repara daunele rezultate. Perturbările în starea redox normală a celulelor pot provoca efecte toxice prin producerea de peroxizi și radicali liberi care afectează toate componentele celulei, inclusiv proteinele , lipidele și ADN-ul . Stresul oxidativ din metabolismul oxidativ provoacă leziuni de bază, precum și rupturi de șuvițe în ADN . Deteriorarea bazei este în mare parte indirectă și cauzată de speciile reactive de oxigen (ROS) generate, de exemplu, O ₂ ^- ( radical superoxid ), OH ( radical hidroxil ) și H ₂ O ₂ ( peroxid de hidrogen ). Mai mult, unele specii oxidative reactive acționează ca mesageri celulari în semnalizarea redox. Astfel, stresul oxidativ poate provoca perturbări în mecanismele normale de semnalizare celulară .

La om, stresul oxidativ este considerat a fi implicat în dezvoltarea de ADHD , cancerul , boala Parkinson , boala Lafora , boala Alzheimer , ateroscleroza , insuficienta cardiaca , infarct miocardic , sindromul X fragil , siclemie , lichen plan , vitiligo , autismul , infecție , sindrom de oboseală cronică (ME / CFS) și depresie și pare a fi caracteristică persoanelor cu sindrom Asperger . Cu toate acestea, speciile reactive de oxigen pot fi benefice, deoarece sunt folosite de sistemul imunitar ca o modalitate de a ataca și ucide agenții patogeni . Stresul oxidativ pe termen scurt poate fi, de asemenea, important în prevenirea îmbătrânirii prin inducerea unui proces numit mitohormeză .

Efecte chimice și biologice

Din punct de vedere chimic, stresul oxidativ este asociat cu producția crescută de specii oxidante sau cu o scădere semnificativă a eficacității apărării antioxidante , cum ar fi glutationul . Efectele stresului oxidativ depind de mărimea acestor modificări, o celulă fiind capabilă să depășească perturbările mici și să-și recapete starea inițială. Cu toate acestea, stresul oxidativ mai sever poate provoca moartea celulelor și chiar oxidarea moderată poate declanșa apoptoza , în timp ce stresurile mai intense pot cauza necroză .

Producția de specii reactive de oxigen este un aspect deosebit de distructiv al stresului oxidativ. Astfel de specii includ radicalii liberi și peroxizii . Unele dintre cele mai puțin reactive ale acestor specii (cum ar fi superoxidul ) pot fi convertite prin reacții de oxidoreducție cu metale de tranziție sau alți compuși redox (inclusiv chinone ) în specii radicale mai agresive care pot provoca leziuni celulare extinse. Cele mai multe efecte pe termen lung sunt cauzate de deteriorarea ADN-ului. Daunele ADN induse de radiațiile ionizante sunt similare cu stresul oxidativ, iar aceste leziuni au fost implicate în îmbătrânire și cancer. Efectele biologice ale deteriorării unei singure baze prin radiații sau oxidare, cum ar fi 8-oxoguanină și timin glicol , au fost studiate pe larg. Recent accentul s-a mutat pe unele dintre leziunile mai complexe. Leziunile ADN Tandem sunt formate la frecvență substanțială prin radiație și catalizată cu metal H ionizate ₂ O ₂ reacții. În condiții anoxice , leziunea predominantă cu dublă bază este o specie în care C8 de guanină este legată de gruparea 5-metil a unei 3'-timine adiacente (G [8,5-Me] T). Majoritatea acestor specii derivate din oxigen sunt produse prin metabolism aerob normal . Mecanismele normale de apărare celulară distrug majoritatea acestora. Repararea daunelor oxidative la ADN este frecventă și continuă, ținând pasul în mare măsură cu daunele nou induse. În urina de șobolan se elimină aproximativ 74.000 de aductivi ADN oxidativi pe celulă pe zi. Cu toate acestea, există un nivel constant de daune oxidative, de asemenea, în ADN-ul unei celule. Există aproximativ 24.000 de aductivi ADN oxidativi pe celulă la șobolanii tineri și 66.000 de aducti pe celulă la șobolanii bătrâni. La fel, orice deteriorare a celulelor este reparată în mod constant. Cu toate acestea, sub nivelurile severe de stres oxidativ care provoacă necroză, daunele provoacă epuizarea ATP , prevenind moartea apoptotică controlată și determinând celula să se destrame.

Acizii grași polinesaturați , în special acidul arahidonic și acidul linoleic , sunt ținte principale pentru oxidarea radicalilor liberi și a oxigenului singlet. De exemplu, în țesuturi și celule, oxidarea radicalilor liberi a acidului linoleic produce amestecuri racemice de acid 13-hidroxi-9 Z , acid 11 E- octadecadienoic, 13-hidroxi-9 E , acid 11 E- octadecadienoic, 9-hidroxi-10 Acid E , 12- E -octadecadienoic (9-EE-HODE) și acid 11-hidroxi-9 Z , 12- Z -octadecadienoic, precum și 4-hidroxinonenal în timp ce oxigenul singlet atacă acidul linoleic pentru a produce (presupus, dar încă nu a fost dovedit) să fie amestecuri racemice de) acid 13-hidroxi-9 Z , acid 11 E -octadecadienoic, acid 9-hidroxi-10 E , acid 12- Z- octadecadienoic, 10-hidroxi-8 E , acid 12 Z- octadecadienoic și 12-hidroxi -9 Z -13- E -octadecadienoic (a se vedea acidul 13-hidroxioctadecadienoic și acidul 9-hidroxioctadecadienoic ). Atacuri similare asupra acidului arahidonic produc un set mult mai mare de produse, incluzând diferiți izoprostani , hidroperoxi- și hidroxi-eicosatetraenoați și 4-hidroxialquenali. În timp ce multe dintre aceste produse sunt utilizate ca markeri ai stresului oxidativ, produsele derivate din acidul linoleic par mult mai predominante decât produsele din acid arahidonic și, prin urmare, mai ușor de identificat și cuantificat în, de exemplu, plăcile ateromatoase. Anumite produse din acid linoleic s-au propus, de asemenea, ca fiind markeri pentru tipuri specifice de stres oxidativ. De exemplu, prezența amestecurilor racemice 9-HODE și 9-EE-HODE reflectă oxidarea radicalilor liberi a acidului linoleic, în timp ce prezența racemică 10-hidroxi-8 E , 12 Z- acid octadecadienoic și 12-hidroxi-9 Z- 13 - Acidul E -octadecadienoic reflectă atacul de oxigen singulet asupra acidului linoleic. Pe lângă faptul că servesc drept markeri, produsele din acidul linoleic și arahidonic pot contribui la deteriorarea țesuturilor și / sau a ADN-ului, dar pot acționa și ca semnale pentru stimularea căilor care funcționează pentru a combate stresul oxidativ.

Masă adaptată din.

Producția și consumul de oxidanți

O sursă de oxigen reactiv în condiții normale la om este scurgerea de oxigen activ din mitocondrii în timpul fosforilării oxidative . Cu toate acestea, mutanții E. coli care nu au un lanț activ de transport al electronilor au produs la fel de mult peroxid de hidrogen ca celulele de tip sălbatic, indicând faptul că alte enzime contribuie la cea mai mare parte a oxidanților din aceste organisme. O posibilitate este ca mai multe flavoproteine active redox să contribuie toate la o mică parte la producția totală de oxidanți în condiții normale.

Alte enzime capabile să producă superoxid sunt xantin oxidaza , NADPH oxidazele și citocromii P450 . Peroxidul de hidrogen este produs de o mare varietate de enzime, inclusiv mai multe oxidaze. Speciile de oxigen reactiv joacă un rol important în semnalizarea celulară, un proces numit semnalizare redox . Astfel, pentru a menține homeostazia celulară adecvată , trebuie găsit un echilibru între producția reactivă de oxigen și consum.

Cei mai studiați antioxidanți celulari sunt enzimele superoxid dismutază (SOD), catalază și glutation peroxidază . Mai puțin bine studiat (dar , probabil , la fel de important) antioxidanți enzimatici sunt peroxiredoxins și recent descoperite sulfiredoxin . Alte enzime care au proprietăți antioxidante (deși acesta nu este rolul lor principal) includ paraoxonaza, glutation-S transferazele și aldehida dehidrogenazele.

Aminoacidul metionină este predispus la oxidare, dar metionina oxidată poate fi reversibilă. S-a demonstrat că oxidarea metioninei inhibă fosforilarea siturilor adiacente Ser / Thr / Tyr din proteine. Acest lucru oferă un mecanism plauzibil pentru celule pentru a cupla semnalele de stres oxidativ cu semnalizarea principală celulară, cum ar fi fosforilarea.

Boli

Stresul oxidativ este suspectat de a fi importante in bolile neurodegenerative , inclusiv boala lui Lou Gehrig (aka MND sau ALS), boala Parkinson , boala Alzheimer , boala Huntington , depresie , autism , si scleroza multipla . Dovezi indirecte prin monitorizarea biomarkerilor, cum ar fi speciile reactive de oxigen și producția de specii reactive de azot, indică faptul că pot fi implicate daune oxidative în patogeneza acestor boli, în timp ce stresul oxidativ cumulat cu respirația mitocondrială perturbată și leziunile mitocondriale sunt legate de boala Alzheimer, boala Parkinson și alte boli neurodegenerative.

Se consideră că stresul oxidativ este legat de anumite boli cardiovasculare , deoarece oxidarea LDL în endoteliul vascular este un precursor al formării plăcii . Stresul oxidativ joacă, de asemenea, un rol în cascada ischemică din cauza leziunilor de reperfuzie a oxigenului după hipoxie . Această cascadă include atât accidente vasculare cerebrale, cât și atacuri de cord . Stresul oxidativ a fost, de asemenea, implicat în sindromul oboselii cronice (ME / CFS). Stresul oxidativ contribuie, de asemenea, la leziuni tisulare după iradiere și hiperoxie , precum și la diabet. În cazurile de cancer hematologice, cum ar fi leucemia, impactul stresului oxidativ poate fi bilateral. Speciile reactive de oxigen pot perturba funcția celulelor imune, favorizând evaziunea imunitară a celulelor leucemice. Pe de altă parte, nivelurile ridicate de stres oxidativ pot fi, de asemenea, selectiv toxice pentru celulele canceroase.

Este posibil ca stresul oxidativ să fie implicat în dezvoltarea cancerului legată de vârstă. Speciile reactive produse în stres oxidativ pot provoca leziuni directe ADN-ului și, prin urmare, sunt mutagene și pot suprima apoptoza și pot promova proliferarea, invazivitatea și metastaza . Se consideră că infecția cu Helicobacter pylori care crește producția de oxigen reactiv și specii de azot în stomacul uman este importantă în dezvoltarea cancerului gastric .

Antioxidanții ca suplimente

Utilizarea antioxidanților pentru prevenirea unor boli este controversată. Într-un grup cu risc ridicat, cum ar fi fumătorii, dozele mari de beta caroten au crescut rata cancerului pulmonar, deoarece dozele mari de beta-caroten coroborate cu o tensiune ridicată a oxigenului datorită fumatului au ca rezultat un efect pro-oxidant și un efect antioxidant atunci când tensiunea oxigenului nu este mare. În grupurile cu risc mai redus, utilizarea vitaminei E pare să reducă riscul bolilor de inimă . Cu toate acestea, în timp ce consumul de alimente bogate în vitamina E poate reduce riscul bolilor coronariene la bărbații și femeile în vârstă mijlocie până la bărbații în vârstă, utilizarea suplimentelor de vitamina E pare să aibă ca rezultat o creștere a mortalității totale, a insuficienței cardiace și a accidentului vascular cerebral hemoragic . De aceea, American Heart Association recomandă consumul de alimente bogate în vitamine antioxidante și alți nutrienți, dar nu recomandă utilizarea suplimentelor de vitamina E pentru a preveni bolile cardiovasculare. În alte boli, cum ar fi Alzheimer , dovezile privind suplimentarea cu vitamina E sunt, de asemenea, mixte. Deoarece sursele alimentare conțin o gamă mai largă de carotenoizi și tocoferoli și tocotrienoli de vitamina E din alimente întregi, studiile epidemiologice ex post facto pot avea concluzii diferite față de experimentele artificiale care utilizează compuși izolați. Cu toate acestea, medicamentul cu nitronă radicală AstraZeneca NXY-059 arată o anumită eficacitate în tratamentul accidentului vascular cerebral.

Se consideră că stresul oxidativ (așa cum este formulat în teoria radicală a îmbătrânirii libere a lui Harman ) contribuie la procesul de îmbătrânire. Deși există dovezi bune care să susțină această idee în organismele model precum Drosophila melanogaster și Caenorhabditis elegans , dovezile recente din laboratorul lui Michael Ristow sugerează că stresul oxidativ poate promova și speranța de viață a Caenorhabditis elegans prin inducerea unui răspuns secundar la niveluri inițial crescute de specii reactive de oxigen. Situația la mamifere este și mai puțin clară. Descoperirile epidemiologice recente susțin procesul de mitohormeză , totuși o meta-analiză din 2007 care indică studii cu un risc scăzut de părtinire (randomizare, orbire, urmărire) constată că unele suplimente antioxidante populare (vitamina A, beta caroten și vitamina E) pot crește riscul de mortalitate (deși studiile mai predispuse la prejudecăți au raportat invers).

USDA a eliminat tabelul care prezintă capacitatea de absorbție radicală a oxigenului (ORAC) a tabelului Selected Foods Release 2 (2010) din cauza lipsei de dovezi că nivelul antioxidant prezent într-un aliment s-a tradus într-un efect antioxidant în organism.

Catalizatori metalici

Metale precum fierul , cuprul , cromul , vanadiul și cobaltul sunt capabile de cicluri redox în care un singur electron poate fi acceptat sau donat de metal. Această acțiune catalizează producția de radicali reactivi și specii de oxigen reactiv . Prezența unor astfel de metale în sistemele biologice într-o formă necomplexată (nu într-o proteină sau alt complex metalic de protecție) poate crește semnificativ nivelul de stres oxidativ. Se consideră că aceste metale induc reacții Fenton și reacția Haber-Weiss, în care radicalul hidroxil este generat din peroxidul de hidrogen. Radicalul hidroxil poate modifica aminoacizii. De exemplu, meta- tirozina și orto- tirozina formă de hidroxilarea fenilalanină . Alte reacții includ peroxidarea lipidelor și oxidarea nucleobazelor. Oxidările catalizate de metal duc, de asemenea, la modificarea ireversibilă a R (Arg), K (Lys), P (Pro) și T (Thr). Deteriorarea oxidativă excesivă duce la degradarea sau agregarea proteinelor.

Reacția metalelor de tranziție cu proteinele oxidate de speciile reactive de oxigen sau de speciile de azot reactiv poate produce produse reactive care se acumulează și contribuie la îmbătrânire și boli. De exemplu, la pacienții cu Alzheimer , lipidele și proteinele peroxidate se acumulează în lizozomii celulelor creierului.

Catalizatori redox nemetalici

Anumiți compuși organici pe lângă catalizatorii redox metalici pot produce, de asemenea, specii reactive de oxigen. Una dintre cele mai importante clase dintre acestea este chinonele . Chinone poate redox ciclu cu lor conjugat Semichinonele și hidrochinona , în unele cazuri , catalizează producerea de superoxid din dioxigenați sau peroxid de hidrogen din superoxid.

Apărarea imună

Sistemul imunitar folosește efectele letale ale oxidanților făcând din producția de specii oxidante o parte centrală a mecanismului său de ucidere a agenților patogeni; cu fagocite activate producând atât ROS cât și specii de azot reactiv. Acestea includ superoxid (• O^-
₂) , oxid nitric (• NO) și produsul lor deosebit de reactiv, peroxinitrit (ONOO-). Deși utilizarea acestor compuși foarte reactivi în răspunsul citotoxic al fagocitelor provoacă daune țesuturilor gazdă, nespecificitatea acestor oxidanți este un avantaj, deoarece acestea vor deteriora aproape fiecare parte a celulei țintă. Acest lucru împiedică un agent patogen să scape de această parte a răspunsului imun prin mutația unei singure ținte moleculare.

Infertilitatea masculină

Sperma fragmentarea ADN - ului pare a fi un factor important în etiologia de infertilitate de sex masculin , deoarece barbatii cu un nivel ridicat de fragmentare ADN - ului au cote semnificativ mai mici de a concepe. Stresul oxidativ este cauza principală a fragmentării ADN în spermatozoizi . Un nivel ridicat de deteriorare a ADN-ului oxidativ 8-OHdG este asociat cu spermatozoizi anormali și infertilitate masculină.

Îmbătrânire

Într-un model de șobolani de îmbătrânire prematură , stresul oxidativ a indus leziuni ale ADN-ului în neocortex și hipocampus a fost substanțial mai mare decât la șobolanii martori de îmbătrânire normală. Numeroase studii au arătat că nivelul de 8-OHdG , un produs al stresului oxidativ, crește odată cu vârsta în ADN-ul creierului și al mușchilor șoarecelui , șobolanului , gerbilului și omului . Informații suplimentare despre asocierea deteriorării ADN-ului oxidativ cu îmbătrânirea sunt prezentate în articolul Teoria deteriorării ADN a îmbătrânirii . Cu toate acestea, s-a demonstrat recent că antibioticul fluorochinolonic enoxacin poate diminua semnalele de îmbătrânire și poate promova extinderea duratei de viață în nematodele C. elegans prin inducerea stresului oxidativ.

Originea eucariotelor

Mare eveniment de oxigenare a început cu apariția indusă biologic de oxigen în atmosfera terestră acum aproximativ 2,45 miliarde de ani. Creșterea nivelului de oxigen din cauza fotosintezei cianobacteriene în microambientele antice a fost probabil foarte toxică pentru biota din jur. În aceste condiții, se crede că presiunea selectivă a stresului oxidativ a condus transformarea evolutivă a unei descendențe arhaeale în primii eucariote . Stresul oxidativ ar fi putut acționa în sinergie cu alte stresuri de mediu (cum ar fi radiațiile ultraviolete și / sau desicarea ) pentru a conduce această selecție. Presiunea selectivă pentru repararea eficientă a daunelor oxidative ale ADN-ului ar fi putut promova evoluția sexului eucariot care implică caracteristici precum fuziunile celulă-celulă , mișcările cromozomului mediate de citoschelet și apariția membranei nucleare . Astfel, evoluția sexului meiotic și a eucariogenezei ar fi putut fi procese inseparabile care au evoluat în mare parte pentru a facilita repararea daunelor oxidative ale ADN-ului.

COVID-19 și leziuni cardiovasculare

S-a propus că stresul oxidativ poate juca un rol major în determinarea complicațiilor cardiace în COVID-19.

Vezi si

Referințe