Oxoguanină glicozilază - Oxoguanine glycosylase
| 8-oxoguanină ADN glicozilază, domeniu N-terminal | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 structura inactivă catalitic q315a 8-oxoguanină glicozilază umană complexată la 8-oxoguanină ADN
| |||||||||
| Identificatori | |||||||||
| Simbol | OGG_N | ||||||||
| Pfam | PF07934 | ||||||||
| Clanul Pfam | CL0407 | ||||||||
| InterPro | IPR012904 | ||||||||
| SCOP2 | 1ebm / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
8-Oxoguanina glicozilaza , cunoscută și sub numele de OGG1, este o enzimă ADN glicozilază care, la om, este codificată de gena OGG1 . Este implicat în repararea exciziei de bază . Se găsește la speciile bacteriene , arhaeale și eucariote .
Funcţie
OGG1 este enzima primară responsabilă de excizia 8-oxoguaninei (8-oxoG), un produs secundar de bază mutagen care apare ca urmare a expunerii la speciile reactive de oxigen (ROS). OGG1 este o glicozilază bifuncțională, deoarece este capabilă să scindeze atât legătura glicozidică a leziunii mutagene, cât și să provoace o rupere a firului în coloana vertebrală a ADN-ului. Splicarea alternativă a regiunii C-terminale a acestei gene clasifică variantele de îmbinare în două grupuri majore, tip 1 și tip 2, în funcție de ultimul exon al secvenței. Variantele alternative de îmbinare tip 1 se termină cu exonul 7 și tipul 2 se încheie cu exonul 8. Un set de forme îmbinate sunt desemnate 1a, 1b, 2a la 2e. Toate variantele au în comun regiunea N-terminală. Au fost descrise multe variante alternative de îmbinare pentru această genă, dar natura completă pentru fiecare variantă nu a fost determinată. În eucariote, capătul N-terminal al acestei gene conține un semnal de țintire mitocondrială, esențial pentru localizarea mitocondrială. Cu toate acestea, OGG1-1a are, de asemenea, un semnal de localizare nucleară la capătul său C-terminal care suprimă direcționarea mitocondrială și determină localizarea OGG1-1a la nucleu. Principala formă de OGG1 care se localizează la mitocondrii este OGG1-2a. Un domeniu N-terminal conservat contribuie cu reziduuri la buzunarul de legare a 8-oxoguaninei . Acest domeniu este organizat într - o singură copie a unei TBP -ca ori .
În ciuda prezumției importante a acestei enzime, șoarecii lipsiți de Ogg1 au fost generați și s-au dovedit a avea o durată de viață normală, iar șoarecii knockout Ogg1 au o probabilitate mai mare de a dezvolta cancer, în timp ce întreruperea genei Mth1 suprimă concomitent dezvoltarea cancerului pulmonar la șoarecii Ogg1 - / -. Șoarecii lipsiți de Ogg1 s-au dovedit a fi predispuși la creșterea greutății corporale și a obezității, precum și la rezistența la insulină indusă de o dietă bogată în grăsimi. Există unele controverse cu privire la faptul dacă ștergerea Ogg1 duce efectiv la creșterea nivelurilor de 8-oxo-dG: testul HPLC-EC sugerează niveluri de până la 6 ori mai mari de 8-oxo-dG în ADN-ul nuclear și de 20 de ori mai mare în ADN-ul mitocondrial întrucât testul Fapy-glicozilază nu indică nicio modificare.
Stresul oxidant crescut inactivează temporar OGG1, care recrutează factori de transcripție, cum ar fi NFkB, și astfel activează expresia genelor inflamatorii.
Deficiență de OGG1 și creșterea 8-oxo-dG la șoareci
_and_with_tumorigenesis_(B)._Brown_shows_8-oxo-dG.jpg)
Șoarecii fără o genă funcțională OGG1 au aproximativ 5 ori un nivel crescut de 8-oxo-dG în ficat, comparativ cu șoarecii cu OGG1 de tip sălbatic . Șoarecii deficienți în OGG1 prezintă, de asemenea, un risc crescut de cancer. Kunisada și colab. șoareci iradiați fără genă funcțională OGG1 (șoareci knock-out OGG1) și șoareci de tip sălbatic de trei ori pe săptămână timp de patruzeci de săptămâni cu lumină UVB la o doză relativ mică (insuficientă pentru a provoca roșeața pielii). Ambele tipuri de șoareci au avut niveluri ridicate de 8-oxo-dG în celulele lor epidermice la trei ore după iradiere. Cu toate acestea, 24 de ore mai târziu, majoritatea 8-oxo-dG a lipsit din celulele epidermice ale șoarecilor de tip sălbatic, dar 8-oxo-dG a rămas crescut în celulele epidermice ale șoarecilor knock-out OGG1 . Șoarecii knock-out OGG1 iradiați au avut mai mult de două ori nivelul tumorilor cutanate comparativ cu șoarecii iradiați de tip sălbatic, iar rata de malignitate a tumorilor a fost mai mare la șoarecii knock-out OGG1 (73%) decât în sălbăticie șoareci tip (50%).
După cum a fost analizat de Valavanidis și colab., Nivelurile crescute de 8-oxo-dG într-un țesut pot servi drept biomarker al stresului oxidativ. Ei au remarcat, de asemenea, că nivelurile crescute de 8-oxo-dG se găsesc frecvent în timpul carcinogenezei.
În figura care prezintă exemple de epiteliu colonic de șoarece, epiteliul colonic de la un șoarece pe dietă normală a avut un nivel scăzut de 8-oxo-dG în criptele sale colonice (panoul A). Cu toate acestea, un șoarece care suferă de tumorigeneză colonică (datorită deoxicolatului adăugat în dieta sa) sa dovedit a avea un nivel ridicat de 8-oxo-dG în epiteliul său colonic (panoul B). Deoxicolatul crește producția intracelulară de oxigen reactiv, ducând la stres oxidativ crescut,> și acest lucru poate duce la tumorigeneză și carcinogeneză.
Controlul epigenetic
Într-un studiu de cancer mamar, s-a constatat că nivelul de metilare al promotorului OGG1 este anticorelat cu nivelul de expresie al ARN messenger OGG1. Aceasta înseamnă că hipermetilarea a fost asociată cu o expresie scăzută a OGG1 și hipometilarea a fost corelată cu supraexprimarea OGG1 . Astfel, expresia OGG1 este sub control epigenetic . Cancerele de sân cu niveluri de metilare ale promotorului OGG1 care au fost mai mult de două abateri standard fie peste, fie sub normal au fost asociate fiecare cu supraviețuirea pacientului redusă.
În cazurile de cancer
OGG1 este enzima primară responsabilă de excizia 8-oxo-2'-deoxiguanozinei (8-oxo-dG). Chiar și atunci când expresia OGG1 este normală, prezența 8-oxo-dG este mutagenă, deoarece OGG1 nu este 100% eficient. Yasui și colab. a examinat soarta 8-oxo-dG atunci când acest derivat oxidat al deoxiguanozinei a fost introdus într-o genă specifică în 800 de celule din cultură. După replicarea celulelor, 8-oxo-dG a fost readus la G în 86% din clone, reflectând probabil o reparare precisă a exciziei de bază OGG1 sau sinteza transleției fără mutație. G: C la T: Transversii au apărut la 5,9% din clone, ștergerile unei singure baze la 2,1% și G: C la C: Transversii la 1,2%. Împreună, aceste mutații au fost cele mai frecvente, totalizând 9,2% din 14% din mutațiile generate la locul inserției 8-oxo-dG. Printre celelalte mutații din cele 800 de clone analizate, au existat și 3 deleții mai mari, de dimensiuni 6, 33 și 135 perechi de baze. Astfel 8-oxo-dG poate provoca în mod direct mutații, dintre care unele pot contribui la carcinogeneză .
Dacă expresia OGG1 este redusă în celule, ar fi de așteptat o mutageneză crescută și, prin urmare, o carcinogeneză crescută . Tabelul de mai jos listează cancerele cu expresie redusă a OGG1 .
| Cancer | Expresie | Forma OGG1 | 8-oxo-dG | Metoda de evaluare | Ref. |
|---|---|---|---|---|---|
| Cancer de cap și gât | Subexprimare | OGG1-2a | - | ARN mesager | |
| Adenocarcinom de cardia gastrică | Subexprimare | citoplasmatic | crescut | imunohistochimie | |
| Astrocitom | Subexprimare | celula totală OGG1 | - | ARN mesager | |
| Cancer esofagian | 48% subexpresie | nuclear | crescut | imunohistochimie | |
| - | 40% subexpresie | citoplasma | crescut | imunohistochimie |
Activitatea OGG1 sau OGG în sânge și cancer
Nivelurile de metilare OGG1 în celulele sanguine au fost măsurate într-un studiu prospectiv pe 582 de veterani americani, cu vârsta medie de 72 de ani, și au urmat timp de 13 ani. Metilarea OGG1 ridicată într-o anumită regiune promotor a fost asociată cu un risc crescut pentru orice cancer și, în special, pentru riscul de cancer de prostată.
Activitatea enzimatică de excizie a 8-oxoguaninei din ADN ( activitate OGG ) a fost redusă în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) și în țesutul pulmonar asociat, de la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici . Activitatea OGG a fost, de asemenea, redusă la PBMCs la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului (HNSCC).
Interacțiuni
S-a demonstrat că oxoguanina glicozilază interacționează cu XRCC1 și PKC alfa .
Patologie
Referințe
Lecturi suplimentare
- Boiteux S, Radicella JP (mai 2000). "Gena OGG1 umană: structură, funcții și implicația acesteia în procesul de carcinogeneză". Arhive de biochimie și biofizică . 377 (1): 1-8. doi : 10.1006 / abbi.2000.1773 . PMID 10775435 .
- Park J, Chen L, Tockman MS, Elahi A, Lazarus P (februarie 2004). "Enzima de reparare a ADN-ului 8-oxoguanină ADN N-glicozilaza 1 (hOGG1) și asocierea acesteia cu riscul de cancer pulmonar". Farmacogenetică . 14 (2): 103–109. doi : 10.1097 / 00008571-200402000-00004 . PMID 15077011 .
- Hung RJ, Hall J, Brennan P, Boffetta P (noiembrie 2005). "Polimorfisme genetice în calea de reparare a exciziei de bază și riscul de cancer: o revizuire IMENĂ" . Revista Americană de Epidemiologie . 162 (10): 925–942. doi : 10.1093 / aje / kwi318 . PMID 16221808 .
- Mirbahai L, Kershaw RM, Green RM, Hayden RE, Meldrum RA, Hodges NJ (februarie 2010). "Utilizarea unui far molecular pentru a urmări activitatea proteinei OGG1 de reparare a exciziei de bază în celulele vii". Repararea ADN-ului . 9 (2): 144–152. doi : 10.1016 / j.dnarep.2009.11.009 . PMID 20042377 .
- Wang R, Hao W, Pan L, Boldogh I, Ba X (octombrie 2018). "Rolurile enzimei OGG1 de reparare a exciziei de bază în expresia genelor" . Științele vieții celulare și moleculare . 75 (20): 3741–3750. doi : 10.1007 / s00018-018-2887-8 . PMC 6154017 . PMID 30043138 .
- Vlahopoulos S, Adamaki M, Khoury N, Zoumpourlis V, Boldogh I (2018). "Rolurile enzimei OGG1 de reparare a ADN-ului în imunitatea înnăscută și semnificația acesteia pentru cancerul pulmonar" . Farmacologie și terapie . 194 : 59-72. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2018.09.004 . PMC 6504182 . PMID 30240635 .
linkuri externe
- oxoguanină + glicozilază + 1, + om la Biblioteca Națională de Medicină a SUA Rubricile subiectului medical (MeSH)