Receptorul dopaminei D 4 -Dopamine receptor D4
Receptorilor D dopamină 4 este un dopamină D2-like receptor cuplat cu proteina G codificată de DRD4 gena pe cromozomul 11 la 11p15.5.
Structura DRD4 a fost raportată recent în complex cu nemonapridul antipsihotic .
Ca și în cazul altor subtipuri de receptori de dopamină, receptorul D 4 este activat de neurotransmițătorul dopamină . Este legat de multe afecțiuni neurologice și psihiatrice, inclusiv schizofrenie și tulburare bipolară , ADHD , comportamente dependente, boala Parkinson și tulburări alimentare, cum ar fi anorexia nervoasă . A fost asociată o slabă asociere între DRD4 și tulburarea de personalitate la limită .
Este, de asemenea, o țintă pentru medicamentele care tratează schizofrenia și boala Parkinson . D 4 Receptorul este considerat a fi D 2 -ca în care inhibă activat receptorul enzimei adenilat ciclaza , reducând astfel concentrația intracelulară a mesager secundar AMP ciclic .
Genetica
Proteina umană este codificată de DRD4 pe cromozomul 11 situat în 11p15.5 .
Există mici variații ( mutații / polimorfisme ) în gena umană:
- O pereche VNTR de 48 de baze în exonul 3
- C-521T în promotor
- Ștergerea perechii de 13 baze a bazelor 235 până la 247 în exonul 1
- Repetați 12 perechi de baze în exonul 1
- Val194Gly
- O duplicare în tandem polimorf de 48 bp
Mutațiile din această genă au fost asociate cu diverse fenotipuri comportamentale, inclusiv disfuncții ale sistemului nervos autonom, tulburări de deficit de atenție / hiperactivitate , schizofrenie și trăsătura de personalitate a căutării de noutate .
Pereche de 48 de baze VNTR
Repetarea în tandem a numărului variabil de 48 de baze ( VNTR ) în exonul 3 variază de la 2 la 11 repetări. Dopamina este mai puternică la receptorul D4 cu 2 repetări alelice sau 7 repetări alelice decât varianta cu 4 repetări alelice.
DRD4-7R , varianta cu 7 repetări (7R) a DRD4 (polimorfism DRD4 cu 7 repetări), a fost legată de o susceptibilitate pentru dezvoltarea ADHD în mai multe meta-analize și alte trăsături și tulburări psihologice. Adulții și copiii cu polimorfism DRD4 7-repetate prezintă variații ale oscilațiilor gamma evocate auditiv , care pot fi legate de procesarea atenției.
Frecvența alelelor variază foarte mult între populații, de exemplu, versiunea cu 7 repetări are o incidență mare în America și scăzută în Asia. Versiunile „lungi” ale polimorfismelor sunt alelele cu 6 până la 10 repetări. 7R pare să reacționeze mai puțin puternic la moleculele de dopamină.
Perechea de 48 de baze VNTR a făcut obiectul multor speculații cu privire la evoluția și rolul său în comportamentele umane din punct de vedere intercultural. Alela 7R pare să fi fost selectată cu aproximativ 40.000 de ani în urmă. În 1999, Chen și colegii săi au observat că populațiile care au migrat mai departe în ultimii 30.000 până la 1.000 de ani în urmă aveau o frecvență mai mare de 7R / alele lungi. De asemenea, au arătat că populațiile nomade au frecvențe mai mari de alele 7R decât cele sedentare. Mai recent s-a observat că starea de sănătate a bărbaților nomadi Ariaal era mai mare dacă aveau alele 7R. Cu toate acestea, în arienul recent sedentar (non-nomad), cei cu alele 7R păreau să aibă o stare de sănătate ușor deteriorată.
Căutarea de noutate
În ciuda constatărilor timpurii ale unei asocieri între DRD4 48bp VNTR și căutarea noutăților (o caracteristică normală a persoanelor exploratoare și excitabile), o meta-analiză din 2008 a comparat 36 de studii publicate privind căutarea noutăților și a polimorfismului și nu a găsit niciun efect. Rezultatele sunt în concordanță cu comportamentul de căutare a noutăților, fiind o trăsătură complexă asociată cu multe gene, iar varianța atribuibilă DRD4 în sine este foarte mică. Meta-analiza a 11 studii a constatat că un alt polimorfism în genă, -521C / T , a arătat o asociere cu căutarea de noutate. În timp ce rezultatele umane nu sunt puternice, cercetările la animale au sugerat asocieri mai puternice și noi dovezi sugerează că încălcarea umană poate exercita presiune de selecție în favoarea variantelor DRD4 asociate cu căutarea de noutate.
Cunoaștere
Mai multe studii au arătat că agoniști care activează creșterea performanței receptorului de memorie de lucru D4 și frică de achiziție la maimuțe și rozătoare în conformitate cu o formă de U curbă doză - răspuns . Cu toate acestea, antagoniști ai receptorului D4 inversează deficitele de memorie de lucru induse de stres sau induse de medicamente. Oscilațiile gamma , care pot fi corelate cu procesarea cognitivă, pot fi crescute de agoniștii D4R, dar nu sunt reduse semnificativ de către antagoniștii D4R.
Dezvoltare cognitiva
Mai multe studii au sugerat că creșterea copilului poate afecta dezvoltarea cognitivă a copiilor cu alela 7-repetată a DRD4 . Creșterea părinților care are sensibilitate, atenție și autonomie maternă - sprijinul la 15 luni a modificat funcțiile executive ale copiilor la 18-20 de luni. Copiii cu părinți de calitate mai slabă au fost mai impulsivi și au nevoie de senzații decât cei cu părinți de calitate superioară. Creșterea calității parentale a fost asociată cu un control executiv mai bun la copiii de 4 ani.
Liganzi
Agoniști
- WAY-100635 : agonist complet puternic , cu component antagonist 5-HT 1A
- A-412,997 : agonist complet,> 100 de ori selectiv pe un panou de șaptezeci de receptori și canale ionice diferite
- ABT-724 - dezvoltat pentru tratamentul disfuncției erectile
- ABT-670 - biodisponibilitate orală mai bună decât ABT-724
- FAUC 316: agonist parțial,> 8600 de ori selectiv față de alte subtipuri de receptori de dopamină
- FAUC 299: agonist parțial
- F-15063 : antipsihotic cu agonism parțial D4
- ( E ) -1-arii-3- (4-piridinpiperazin-1-il) propanonă oxime
- PIP3EA: agonist parțial
- Flibanserin - agonist parțial
- PD-168.077 - D 4 selectiv, dar se leagă și de α1A, α2C și 5HT 1A
- CP-226,269 - D 4 selectiv, dar se leagă și de D 2 , D 3 , α2A, α2C și 5HT 1A
- Ro10-5824 - agonist parțial
- Roxindol - D 4 selective , dar , de asemenea , D 2 și D 3 agonist autoreceptor, 5HT 1A agonist al receptorului, al recaptării serotoninei inhibitor )
- Apomorfina - D 4 selective , dar , de asemenea , D 2 și D 3 agonist, α- adrenergici și serotoninergici antagonist slab
Antagoniști
- A-381393: antagonist selectiv puternic, subtip (> 2700 ori)
- FAUC 213
- L-745.870
- L-750.667
- ML-398
- S 18126 - și σ 1 afinitate
- Fananserin - mixt 5-HT 2A / D 4 antagonist
- Olanzapina , un antipsihotic atipic
- Buspirona , un anxiolitic
Agoniști invers
- FAUC F41: agonist invers , selectivitate subtip mai mare de 3 ordine de mărime peste D 2 și D 3
Vezi si
Referințe
linkuri externe
- „Receptorii dopaminei: D 4 ” . Baza de date IUPHAR de receptori și canale ionice . Uniunea Internațională de Farmacologie de Bază și Clinică.
- Cercetări actuale asupra genei DRD 4
- Receptori, + dopamină + D4 la Biblioteca Națională de Medicină din SUA, subiecte medicale (MeSH)
- Marisa Wilson. "Ești un căutător de fiori ??" . Colegiul Davidson . Accesat la 5 aprilie 2008 .
- „Gena D4DR” . Clubul D4DR. Arhivat din original la 13 octombrie 2007 . Accesat la 5 aprilie 2008 .
- Prezentare generală a tuturor informațiilor structurale disponibile în PDB pentru UniProt : P21917 (receptorul dopaminei D (4)) la PDBe-KB .
Acest articol încorporează text din Biblioteca Națională de Medicină a Statelor Unite , care este în domeniul public .