GTx-758 - GTx-758
 | |
| Date clinice | |
|---|---|
| Alte nume | Capesaris |
| Căi de administrare |
Prin gura |
| Statut juridic | |
| Statut juridic | |
| Identificatori | |
| |
| Numar CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEMBL | |
| Date chimice și fizice | |
| Formulă | C 19 H 13 F 2 N O 3 |
| Masă molară | 341,314 g · mol −1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
GTx-758 (numele de marcă provizoriu Capesaris ) este un estrogen sintetic nesteroidian care a fost dezvoltat de GTx, Inc. pentru tratamentul cancerului de prostată avansat . Începând din 2016, a finalizat două studii clinice de fază II .
Farmacologie
Farmacodinamica
GTx-758 acționează ca un selectiv agonist al receptorului de estrogen (ER), cu o preferință mai mare de 10 ori mai mare pentru activarea ERa în raport cu ERp ( EC 50 = 2,1 și 27 nM, respectiv). Selectivitatea GTx-758 pentru ERα peste ERβ poate conferi hipercoagulabilitate redusă și trombofilie, deoarece estradiolul produce direct aceste efecte în trombocite prin activarea ERβ, care este izoforma predominantă a ER exprimată în trombocite. S-a spus că suprimarea nivelurilor de testosteron liber prin creșterea indusă de activarea ERα a producției de globulină de legare a hormonilor sexuali hepatici (SHBG) este mecanismul principal de acțiune al GTx-758 în tratamentul cancerului de prostată.
Chimie
GTx-758 este o di fenil benzamidă și are o structură similară cu derivații stilbestrolului , cum ar fi dietilstilbestrolul și derivații trifeniletilenici , cum ar fi clorotrianiza .
Cercetare
Studii preclinice
În studiile la animale, GTx-758 suprimă în mod reversibil concentrațiile de testosteron la nivelurile de castrare , reduce dimensiunea prostatei și nivelurile de antigen specific prostatei (PSA), dar nu induce efecte secundare tipice asociate cu hiperestrogenismul (sau hipoestrogenismul ), inclusiv bufeurile , pierderea osoasă , trombofilie , hipercoagulare sau creșterea grăsimii corporale . Spre deosebire de dietilstilbestrolul , GTx-758, de asemenea, nu induce ginecomastia la maimuțele masculine, în ciuda faptului că suprimă în mod similar nivelurile de testosteron la nivelul castratului (≤50 ng / dL) și reduce semnificativ nivelurile de PSA.
Studii clinice
Într-un studiu clinic de fază II de 1000 mg / zi și 2000 mg / zi GTx-758 versus leuprorelină pentru tratamentul cancerului de prostată , GTx-758 a suprimat nivelurile totale de testosteron într-o măsură mai mică decât leuprorelina, dar a scăzut nivelul de testosteron liber și PSA la mai mare, sugerând o eficacitate superioară. GTx-758 a crescut nivelurile medii de SHBG cu 495% (la 1000 mg / zi) și 583% (la 2000 mg / zi), ceea ce a fost considerat a explica scăderea relativă mai mare a nivelurilor de testosteron liber. A existat o incidență semnificativ mai mică a efectelor secundare asociate deficienței de estrogen în grupul GTx-758. De exemplu, a existat o incidență de peste 4 ori mai mică a bufeurilor pentru GTx-758, nivelurile telopeptidei C-terminale (CTX) și nivelurile de fosfatază alcalină specifică osoasă (BSAP) (markeri ai fluctuației osoase ) au crescut în grupul cu leuprorelină, dar au scăzut în grupul GTx-758 (indicând un efect benefic de economisire a oaselor pentru GTx-758) și nivelurile factorului de creștere asemănător insulinei (care sunt asociate pozitiv cu rezistența la insulină și sindromul metabolic , precum și progresia cancerului de prostată) au crescut în grupul cu leuprorelină, dar a scăzut în grupul GTx-758. Incidența ginecomastiei nu a fost raportată la GTx-758. Cu toate acestea, s-a observat o incidență mai mare a tromboembolismului venos (TEV) cu GTx-78 (4,1%) față de leuprorelină (0,0%), ceea ce a condus la încheierea precoce a studiului clinic. Se spune că medicamentul este bine tolerat, în afară de TEV. Sunt în curs studii cu doze mai mici de GTx-758 ca terapie hormonală secundară în cancerul de prostată pentru a vedea dacă astfel de doze minimizează incidența TEV.
Într-un studiu clinic ulterior de fază II de 150 mg / zi și 250 mg / zi GTx-758 în cancerul de prostată rezistent la castrare, GTx-758 a crescut nivelul median de SHBG cu 301% (cu 250 mg / zi), a scăzut nivelul testosteronului liber cu mediană de 44% și scăderea nivelului de PSA. În mod similar cu studiul clinic anterior de fază II, GTx-758 a fost considerat bine tolerat și a îmbunătățit parametrii osoși, dar au existat încă două efecte adverse severe legate de medicamente (TEV și infarctul miocardic ).
Vezi si
Referințe
linkuri externe