Histon deacetilaza - Histone deacetylase

Histon deacetilaza
Domeniul catalitic al histonei deacetilazei 4 umane cu inhibitor legat. Redare PDB bazată pe 2vqj .
Identificatori
CE nr.	3.5.1.98
CAS nr.	9076-57-7
Baze de date
IntEnz	Vizualizare IntEnz
BRENDA	Intrare BRENDA
EXPASy	Vedere NiceZyme
KEGG	Intrare KEGG
MetaCyc	cale metabolică
PRIAM	profil
Structuri PDB	RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontologie genică	AmiGO / QuickGO
Căutare PMC articole PubMed articole NCBI proteine

Histone deacetilaze ( EC 3.5.1.98 , HDAC ) sunt o clasă de enzime care îndepărtează grupările acetil (O = C-CH ₃ ) dintr-un aminoacid ε-N-acetil lizină pe o histonă , permițând histonelor să înfășoare ADN-ul mai strâns . Acest lucru este important deoarece ADN-ul este înfășurat în jurul histonelor, iar expresia ADN-ului este reglată prin acetilare și dezacetilare. Acțiunea sa este opusă celei a histonei acetiltransferazei . Proteinele HDAC sunt acum numite și lizin deacetilaze (KDAC), pentru a descrie funcția lor mai degrabă decât ținta lor, care include și proteine ​​non-histonice.

Super familie HDAC

Împreună cu acetilpoliamamina amidohidrolazele și proteinele de utilizare a acetoinelor , histona deacetilazele formează o superfamilie proteică veche cunoscută sub numele de superfamilia histonă deacetilază.

Clase de HDAC în eucariote superioare

HDAC-urile sunt clasificate în patru clase, în funcție de omologia secvenței la enzimele originale ale drojdiei și organizarea domeniului:

HDAC (cu excepția clasei III) conține zinc și sunt cunoscute sub numele de histon deacetilaze dependente de Zn ²⁺ . Acestea prezintă un pli clasic arginazic și sunt structural și mecanic distinct de sirtuine (clasa III), care se pliază într-o arhitectură Rossmann și sunt dependente de NAD ⁺ .

Subtipuri

Proteinele HDAC sunt grupate în patru clase (vezi mai sus) pe baza funcționalității și a similarității secvenței ADN. Clasa I, II și IV sunt considerate HDAC „clasice” ale căror activități sunt inhibate de trichostatina A (TSA) și au un sit activ dependent de zinc, în timp ce enzimele de clasa III sunt o familie de proteine ​​dependente de NAD ⁺ cunoscute sub numele de sirtuine și nu sunt afectate de către TSA. Omologii acestor trei grupuri se găsesc în drojdie cu numele: dependență redusă de potasiu 3 (Rpd3), care corespunde clasei I; histona deacetilaza 1 (hda1), corespunzătoare clasei II; și regulatorul de informații silențios 2 ( Sir2 ), corespunzător clasei III. Clasa IV conține o singură izoformă (HDAC11), care nu este foarte omologă cu enzimele de drojdie Rpd3 sau hda1 și, prin urmare, HDAC11 este atribuit propriei sale clase. Enzimele de clasa III sunt considerate un tip separat de enzimă și au un mecanism de acțiune diferit; aceste enzime sunt dependente de NAD ⁺ , în timp ce HDAC-urile din alte clase necesită Zn ²⁺ ca cofactor.

Evoluţie

HDAC-urile sunt conservate pe parcursul evoluției, prezentând ortologi în toate eucariotele și chiar în Archaea . Toate eucariotele superioare, inclusiv vertebratele, plantele și artropodele, posedă cel puțin un HDAC pe clasă, în timp ce majoritatea vertebratelor poartă cele 11 HDAC canonice, cu excepția peștilor osoși, cărora le lipsește HDAC2, dar pare să aibă o copie suplimentară a HDAC11, supranumită HDAC12. . Plantele poartă HDAC suplimentare în comparație cu animalele, putativ pentru a efectua reglementarea transcripțională mai complexă cerută de aceste organisme sesile. HDAC-urile par să provină dintr-un domeniu ancestral de legare la acetil, deoarece homologii HDAC au fost găsiți în bacterii sub formă de proteine ​​de utilizare a acetoinelor (AcuC).

Reprezentare topologică a arborelui filogenetic a 226 de membri ai familiei de proteine ​​HDAC.

Distribuția subcelulară

În cadrul HDAC-urilor de clasa I, HDAC 1, 2 și 3 se găsesc în principal în nucleu, în timp ce HDAC8 se găsește atât în ​​nucleu, cât și în citoplasmă și este, de asemenea, asociat cu membranele. HDAC-urile de clasa II (HDAC4, 5, 6, 7 9 și 10) sunt capabile să se deplaseze în și în afara nucleului, în funcție de semnale diferite.

HDAC6 este o enzimă citoplasmatică, asociată cu microtubuli. HDAC6 dezacetilează tubulina , Hsp90 și cortactina și formează complexe cu alte proteine ​​partenere și, prin urmare, este implicată într-o varietate de procese biologice.

Funcţie

Modificarea histonei

Cozile de histone sunt în mod normal încărcate pozitiv datorită grupurilor de amine prezente pe aminoacizii lor lizină și arginină . Aceste sarcini pozitive ajută cozile histonice să interacționeze și să se lege de grupările fosfat încărcate negativ de pe coloana vertebrală a ADN-ului. Acetilarea , care are loc în mod normal într-o celulă, neutralizează sarcinile pozitive de pe histonă prin schimbarea aminelor în amide și scade capacitatea histonelor de a se lega de ADN. Această legare scăzută permite expansiunea cromatinei , permițând transcrierea genetică să aibă loc. Histon deacetilazele elimină acele grupări acetil, crescând sarcina pozitivă a cozilor de histone și încurajând legarea cu afinitate ridicată între histone și coloana vertebrală a ADN-ului. Legarea crescută a ADN-ului condensează structura ADN-ului, prevenind transcripția.

Histona deacetilaza este implicată într-o serie de căi din sistemul viu. Potrivit Enciclopediei Kyoto a genelor și genomelor ( KEGG ), acestea sunt:

• Prelucrarea informațiilor de mediu; transducție de semnal ; calea de semnalizare a crestăturii PATH: ko04330
• Procese celulare; creșterea celulelor și moartea; ciclul celular PATH: ko04110
• Boli umane; cancer; leucemie mieloidă cronică CALEA: ko05220

Acetilarea histonei joacă un rol important în reglarea expresiei genelor. Cromatina hiperacetilată este activă transcripțional, iar cromatina hipoacetilată este silențioasă. Un studiu pe șoareci a constatat că un subgrup specific de gene de șoarece (7%) a fost dereglementat în absența HDAC1. De asemenea , studiul lor a constatat o reglementare crosstalk între HDAC1 și HDAC2 și sugerează o funcție nouă pentru HDAC1 ca coactivator transcriptie. Expresia HDAC1 s-a dovedit a fi crescută în cortexul prefrontal al subiecților cu schizofrenie, corelându-se negativ cu expresia mARN-ului GAD67 .

Efecte non-histonice

Este o greșeală să privim HDAC-urile doar în contextul reglării transcripției genelor prin modificarea histonelor și a structurii cromatinei, deși aceasta pare a fi funcția predominantă. Funcția, activitatea și stabilitatea proteinelor pot fi controlate prin modificări post-translaționale . Fosforilarea proteinelor este poate cea mai larg studiată și înțeleasă modificare în care anumite resturi de aminoacizi sunt fosforilate prin acțiunea protein kinazelor sau defosforilate prin acțiunea fosfatazelor . Acetilarea resturilor de lizină este în curs de dezvoltare ca un mecanism analog, în care proteinele non-histonice sunt actionat de acetylases si deacetilaze. În acest context, se constată că HDAC-urile interacționează cu o varietate de proteine ​​non-histonice - unii dintre aceștia sunt factori de transcripție și co-regulatori , alții nu. Rețineți următoarele patru exemple:

• HDAC6 este asociat cu agresomi . Agregatele de proteine ​​pliate greșit sunt marcate prin ubiquitinare și îndepărtate din citoplasmă de către motoarele de dineină prin rețeaua de microtubuli într-un organet numit agresom. HDAC 6 leagă proteinele pliabile poliubiquitinate și se leagă de motoarele dinineinei, permițând astfel transportul fizic al proteinei încărcate greșit la chaperone și proteazomi pentru distrugerea ulterioară. HDAC6 este un regulator important al funcției HSP90 și inhibitorul său propus pentru tratarea tulburărilor metabolice.
• PTEN este o fosfatază importantă implicată în semnalizarea celulară prin fosfoinozitoli și calea kinazei AKT / PI3 . PTEN este supus unui control complex de reglementare prin fosforilare, ubiquitinare, oxidare și acetilare. Acetilarea PTEN de către factorul asociat histonei acetiltransferazei p300 / CBP ( PCAF ) îi poate reprima activitatea; pe de altă parte, deacetilarea PTEN de către SIRT1 deacetilaza și, prin HDAC1 , îi poate stimula activitatea.
• APE1 / Ref-1 ( APEX1 ) este o proteină multifuncțională care posedă atât activitate de reparare a ADN-ului (pe site-urile abasice și monocatenare), cât și activitate de reglare transcripțională asociată cu stresul oxidativ . APE1 / Ref-1 este acetilat prin PCAF; pe de altă parte, este asociat în mod stabil și deacetilat de HDAC de clasa I. Starea de acetilare a APE1 / Ref-1 nu pare să îi afecteze activitatea de reparare a ADN - ului , dar își reglează activitatea transcripțională, cum ar fi capacitatea sa de a se lega de promotorul PTH și de a iniția transcripția genei hormonului paratiroidian .
• NF-κB este un factor cheie de transcripție și o moleculă efectoare implicate în răspunsurile la stresul celular, constând dintr-un heterodimer p50 / p65. Subunitatea p65 este controlată prin acetilare prin PCAF și prin deacetilare prin HDAC3 și HDAC6.

Acestea sunt doar câteva exemple de roluri non-histonice, necromatice, care apar în mod constant pentru HDAC.

Boli neurodegenerative

Mutațiile moștenite în gena care codifică FUS , o proteină de legare a ARN / ADN , sunt legate cauzal de scleroza laterală amiotrofică (SLA). FUS are un rol esențial în răspunsul la deteriorarea ADN - ului, implicând interacțiunea sa directă cu histona deacetilaza 1 (HDAC1). Proteinele FUS mutante ALS sunt defecte în răspunsul la deteriorarea ADN-ului și în repararea ADN-ului recombinațional și prezintă, de asemenea, o interacțiune redusă cu HDAC1.

Ataxia-telangiectazie se datorează mutației genei Atm . Tipul sălbatic Atm codifică o protein kinază utilizată în remodelarea cromatinei și modificările epigenetice care sunt necesare pentru repararea ADN - ului dublu-strand pauze . Mutația ATM determină acumularea neuronilor de histonă nucleară deacetilaza 4 (HDAC4), ceea ce duce la o dezacetilare crescută a histonei și la modificarea expresiei genetice neuronale care contribuie probabil la neurodegenerarea caracteristică ataxiei-telangiectaziei.

Inhibitori HDAC

Inhibitorii histone deacetilazei (HDI) au o istorie lungă de utilizare în psihiatrie și neurologie ca stabilizatori ai dispoziției și anti-epileptice, de exemplu, acidul valproic . În vremuri mai recente, HDI sunt studiate ca atenuant sau tratament pentru bolile neurodegenerative . De asemenea, în ultimii ani, a existat un efort de a dezvolta HDI pentru terapia cancerului. Vorinostat (SAHA) a fost aprobat de FDA în 2006 pentru tratamentul manifestărilor cutanate la pacienții cu limfom cutanat cu celule T (CTCL) care nu au reușit tratamentele anterioare. Un al doilea HDI, Istodax ( romidepsin ), a fost aprobat în 2009 pentru pacienții cu CTCL. Mecanismele exacte prin care compușii pot funcționa sunt neclare, dar sunt propuse căi epigenetice . În plus, un studiu clinic studiază efectele acidului valproic asupra bazinelor latente de HIV la persoanele infectate. HDI sunt în prezent investigați ca chimio-sensibilizatori pentru chimioterapie citotoxică sau radioterapie sau în asociere cu inhibitori de metilare a ADN pe baza sinergiei in vitro. S-au dezvoltat HDI-uri selective isoforme care pot ajuta la elucidarea rolului isoformelor individuale HDAC.

Inhibitorii HDAC au efecte asupra proteinelor non-histonice care sunt legate de acetilare. HDI-urile pot modifica gradul de acetilare a acestor molecule și, prin urmare, le pot crește sau reprima activitatea. Pentru cele patru exemple date mai sus (vezi Funcția ) asupra HDAC-urilor care acționează asupra proteinelor non-histonice, în fiecare dintre aceste cazuri inhibitorul HDAC Trichostatin A (TSA) blochează efectul. S-a demonstrat că HDI modifică activitatea multor factori de transcripție, inclusiv ACTR , cMyb , E2F1, EKLF , FEN 1 , GATA, HNF-4 , HSP90, Ku70 , NFκB, PCNA , p53, RB , Runx, SF1 Sp3, STAT, TFIIE , TCF , YY1.

S - a demonstrat că β-hidroxibutiratul corpului cetonic crește expresia genică a FOXO3a prin inhibarea histonei deacetilazei.

Inhibitorii histone deacetilazei pot modula latența unor virusuri, rezultând reactivarea. S-a demonstrat că acest lucru se întâmplă, de exemplu, cu o infecție latentă cu herpesvirus-6 uman .

Inhibitorii de histon deacetilază au demonstrat activitate împotriva anumitor specii și stadii de Plasmodium care pot indica faptul că au potențial în tratamentul malariei. S-a demonstrat că HDI-urile acumulează histonă acetilată H3K9 / H3K14, o țintă din aval a HDAC-urilor din clasa I.

Vezi si

• Histon acetiltransferaza (HAT)
• Inhibitor de histon deacetilază
• Histon metiltransferază (HMT)
• Enzime modificatoare de histone
• Controlul ARN polimerazei prin structura cromatinei

Referințe

linkuri externe

• Histonă + deacetilază la Biblioteca Națională de Medicină din SUA Titlurile subiectului medical (MeSH)
• Animație la Merck