HIF1A - HIF1A
Factorul 1-alfa inductibil de hipoxie , cunoscut și sub numele de HIF-1-alfa , este o subunitate a unui factor de transcripție heterodimeric factor 1 inductibil de hipoxie ( HIF-1 ) care este codificat de gena HIF1A . Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină 2019 a fost acordat pentru descoperirea HIF.
HIF1A este un domeniu PAS de bază elice-buclă-helix care conține proteine și este considerat regulatorul transcripțional principal al răspunsului celular și de dezvoltare la hipoxie . Disregularea și supraexprimarea HIF1A fie prin hipoxie, fie prin alternanțe genetice au fost puternic implicate în biologia cancerului, precum și o serie de alte fiziopatologii, în special în domeniile vascularizației și angiogenezei , metabolismului energetic , supraviețuirii celulare și invaziei tumorale. Au fost identificate alte două transcripții alternative care codifică diferite izoforme .
Structura
HIF1 este o structură heterodimerică de bază elică-buclă-helix care este compusă din HIF1A, subunitatea alfa (această proteină) și translocatorul nuclear al receptorului hidrocarburii arii ( Arnt ), subunitatea beta. HIF1A conține un domeniu de bază helix-loop-helix lângă terminalul C , urmat de două domenii PAS distincte (PER-ARNT-SIM) și un domeniu PAC (terminalul C-terminal asociat PAS). Polipeptida HIF1A conține, de asemenea, un motiv al semnalului de localizare nucleară, două domenii de transactivare CTAD și NTAD și un domeniu inhibitor intermediar (ID) care poate reprima activitățile transcripționale ale CTAD și NTAD. Există un total de trei izoforme HIF1A formate prin splicing alternativ, totuși isoforma a fost aleasă ca structură canonică și este cea mai extinsă isoformă studiată în structură și funcție.
Genă și expresie
Gena HIF1A umană codifică pentru subunitatea alfa, HIF1A a factorului de transcripție factor inductibil hipoxie (HIF1). Nivelul său de expresie a proteinelor poate fi măsurat prin anticorpi împotriva HIF-1-alfa prin diferite metode de detectare biologică, inclusiv Western blot sau imunocolorare. Nivelul de expresie HIF1A este dependent de activarea sa de promotor bogat în GC. În majoritatea celulelor, gena HIF1A este exprimată constitutiv în niveluri scăzute în condiții normoxice , cu toate acestea, în hipoxie , transcripția HIF1A este adesea semnificativ reglată în sus. De obicei, calea independentă de oxigen reglează expresia proteinelor, iar calea dependentă de oxigen reglează degradarea. În moduri independente de hipoxie, expresia HIF1A poate fi reglată în sus printr-un mecanism sensibil la redox .
Funcţie
Factorul de transcripție HIF-1 joacă un rol important în răspunsul celular la nivelurile sistemice de oxigen la mamifere. Activitatea HIF1A este reglementată de o serie de modificări post-translaționale : hidroxilare , acetilare și fosforilare . HIF-1 este cunoscut pentru a induce transcrierea a mai mult de 60 de gene, inclusiv VEGF și eritropoietină care sunt implicate în procese biologice, cum ar fi angiogeneza și eritropoieza , care ajută la promovarea și creșterea livrării de oxigen în regiunile hipoxice. HIF-1 induce, de asemenea, transcrierea genelor implicate în proliferarea și supraviețuirea celulelor , precum și metabolismul glucozei și al fierului . În conformitate cu rolul său biologic dinamic, HIF-1 răspunde la nivelurile sistemice de oxigen suferind modificări conformaționale și se asociază cu regiunile HRE ale promotorilor genelor sensibile la hipoxie pentru a induce transcripția.
Stabilitatea HIF1A, localizarea subcelulară, precum și activitatea transcripțională sunt afectate în special de nivelul de oxigen. Subunitatea alfa formează un heterodimer cu subunitatea beta. În condiții normoxice , calea de protează a ubiquitinei mediată de VHL degradează rapid HIF1A; cu toate acestea, hipoxie, HIF1a degradarea proteinelor este prevenită și nivelurile HIF1a se acumulează la asociat cu HIF1B pentru a exercita roluri transcripționali asupra genelor tinta enzime prolil hidroxilazei (PHD) și HIF prolil hidroxilazei (RVD) sunt implicate în modificarea post-translațională specifică a resturilor de prolină HIF1a (P402 și P564 în domeniul ODD), care permite asocierea VHL cu HIF1A. Activitatea enzimatică a dioxigenazei senzorului de oxigen PHD este dependentă de nivelul de oxigen, deoarece necesită oxigen ca unul dintre substraturile sale principale pentru a se transfera în reziduul de prolină al HIF1A. Reziduul de prolină hidroxilat al HIF1A este apoi recunoscut și îngropat în nucleul hidrofob al proteinei supresoare tumorale von Hippel-Lindau (VHL), care în sine face parte dintr-o enzimă ubiquitin ligază . Hidroxilarea reziduului de prolină HIF1A reglează, de asemenea, capacitatea sa de a se asocia cu co-activatori sub hipoxie. Funcția genei HIF1A poate fi examinată eficient prin eliminarea siRNA pe baza unei validări independente.
Reparare, regenerare și întinerire
În circumstanțe normale după vătămare, HIF1A este degradat de prolil hidroxilaze (PHD). În iunie 2015, oamenii de știință au descoperit că continuarea reglării în sus a HIF1A prin inhibitori PHD regenerează țesutul pierdut sau deteriorat la mamiferele care au un răspuns de reparație; și continuarea reglării în jos a HIF1A are ca rezultat vindecarea cu un răspuns cicatricial la mamifere cu un răspuns regenerativ anterior la pierderea țesutului. Actul de reglare a HIF1A poate fie să se oprească, fie să activeze procesele cheie ale regenerării mamiferelor. Un astfel de proces regenerativ în care este implicat HIF1A este regenerarea nervului periferic . În urma leziunii axonului, HIF1A activează VEGFA pentru a promova regenerarea și recuperarea funcțională. HIF1A controlează și vindecarea pielii. Cercetătorii de la Școala de Medicină a Universității Stanford au demonstrat că activarea HIF1A a fost capabilă să prevină și să trateze rănile cronice la șoarecii diabetici și în vârstă. Nu numai că rănile la șoareci s-au vindecat mai repede, dar calitatea noii piele a fost chiar mai bună decât cea originală. În plus, a fost descris efectul regenerativ al modulației HIF-1A asupra celulelor pielii în vârstă și a fost demonstrat la pacienți un efect de întinerire asupra pielii faciale în vârstă. Modularea HIF a fost, de asemenea, legată de un efect benefic asupra căderii părului. Compania de biotehnologie Tomorrowlabs GmbH, fondată la Viena în 2016 de medicul Dominik Duscher și farmacologul Dominik Thor , folosește acest mecanism. Pe baza ingredientului activ HSF („factorul de întărire a HIF”) în așteptare a brevetului, au fost dezvoltate produse care ar trebui să promoveze regenerarea pielii și a părului.
Regulament
Abundența HIF1A (și activitatea sa ulterioară) este reglementată transcripțional într-o manieră dependentă de NF-κB . În plus, activitatea coordonată a hidroxilazele prolil (PhDs) să mențină echilibrul adecvat al proteinei HIF1a în faza de post-translație.
Doctorii se bazează pe fier printre alte molecule pentru a hidroxila HIF1A; ca atare, chelatorii de fier precum desferrioxamina (DFO) s-au dovedit a avea succes în stabilizarea HIF1A. Imitatorii HBO (oxigen hiperbaric) și HIF1A, cum ar fi clorura de cobalt, au fost de asemenea utilizați cu succes.
Factori care cresc HIF1A
- Modulator de degradare:
- Modulatori de traducere:
Factori care scad HIF1A
Rolul în cancer
HIF1A este supraexprimat în multe tipuri de cancer uman. Supraexprimarea HIF1A este puternic implicată în promovarea creșterii tumorale și a metastazelor prin rolul său în inițierea angiogenezei și reglarea metabolismului celular pentru a depăși hipoxia. Hipoxia favorizează apoptoza atât în celulele normale, cât și în celulele tumorale. Cu toate acestea, condițiile hipoxice din microambientul tumoral, în special, împreună cu acumularea alternanțelor genetice contribuie adesea la supraexprimarea HIF1A .
Expresia semnificativă a HIF1A a fost observată în majoritatea tumorilor solide studiate, care includ cancerele gastrice , colonului , sânului , pancreasului , rinichilor , prostatei , ovarului , creierului și vezicii urinare . Din punct de vedere clinic, niveluri crescute de HIF1A într-un număr de cancere, inclusiv cancer de col uterin , carcinom pulmonar cu celule mici , cancer de sân (LV-pozitiv și negativ), oligodendrogliom , cancer orofaringian , cancer ovarian , cancer endometrial , cancer esofagian , cap și gât cancerul și cancerul de stomac au fost asociate cu progresia tumorală agresivă și, prin urmare, a fost implicat ca un marker predictiv și prognostic pentru rezistența la tratamentul cu radiații , chimioterapie și creșterea mortalității. Expresia HIF1A poate regla, de asemenea, progresia tumorii mamare . Nivelurile crescute de HIF1A pot fi detectate în dezvoltarea timpurie a cancerului și au fost găsite în carcinomul ductal precoce in situ , un stadiu preinvaziv în dezvoltarea cancerului de sân și este, de asemenea, asociat cu o densitate crescută de microvasculatură în leziunile tumorale . Mai mult decât atât, în ciuda unei tumori de sân negativ limfatic determinate histologic, de nivel scăzut, la un subset de pacienți examinați, detectarea expresiei semnificative a HIF1A a fost capabilă să prezică independent un răspuns slab la terapie. Rezultate similare au fost raportate și în studiile privind cancerul cerebral și cancerul ovarian și sugerează rolul de reglementare al HIF1A în inițierea angiogenezei prin interacțiuni cu factori pro-angiogenici, cum ar fi VEGF . Studiile asupra glioblastomului multiform arată o asemănare izbitoare între modelul de expresie HIF1A și cel al nivelului de transcripție a genei VEGF . În plus, tumorile multiforme de glioblastom de înaltă calitate, cu un model de expresie VEGF ridicat, similar cu cancerul de sân cu supraexpresie HIF1A, prezintă semne semnificative de neovascularizare tumorală . Acest lucru sugerează în continuare rolul de reglementare al HIF1A în promovarea progresiei tumorii, probabil prin căile de expresie VEGF induse de hipoxie.
HIF1A supraexprimarea în tumori poate apărea, de asemenea, pe o cale independentă de hipoxie. În hemangioblastom, expresia HIF1A se găsește în majoritatea celulelor prelevate din tumora bine vascularizată. Deși atât în carcinomul renal cât și în hemangioblastom, gena von Hippel-Lindau este inactivată, HIF1A este încă exprimată la niveluri ridicate. În plus față de supraexprimarea VEGF ca răspuns la niveluri crescute de HIF1A, calea PI3K / AKT este, de asemenea, implicată în creșterea tumorii. În cazurile de cancer de prostată, mutația PTEN care apare frecvent este asociată cu progresia tumorii către stadiul agresiv, densitatea vasculară crescută și angiogeneza.
În timpul hipoxiei, supraexpresia p53 a supresorului tumoral poate fi asociată cu calea dependentă de HIF1A pentru a iniția apoptoza. Mai mult, calea independentă de p53 poate induce, de asemenea, apoptoza prin calea Bcl-2 . Cu toate acestea, supraexprimarea HIF1A este specifică cancerului și individului și depinde de alternanțele genetice însoțitoare și de nivelurile de factori pro- și anti-apoptotici prezenți. Un studiu asupra cancerului ovarian epitelial arată HIF1A și supresorul tumoral nefuncțional p53 este corelat cu niveluri scăzute de apoptoză a celulelor tumorale și prognostic slab. Mai mult, pacienții cu cancer esofagian în stadiu incipient cu supraexpresie demonstrată a HIF1 și absența expresiei BCL2 au eșuat, de asemenea, în terapia fotodinamică.
În timp ce eforturile de cercetare pentru a dezvolta medicamente terapeutice pentru a viza celulele tumorale asociate hipoxiei sunt în curs de desfășurare de mulți ani, nu a existat încă nicio descoperire care să fi demonstrat selectivitate și eficacitate în direcționarea căilor HIF1A pentru a reduce progresia tumorii și angiogeneza. Abordările terapeutice de succes în viitor pot fi, de asemenea, foarte specifice cazurilor specifice pentru anumite tipuri de cancer și indivizi și par puțin probabil să fie aplicabile pe scară largă datorită naturii eterogene genetic a numeroaselor tipuri și subtipuri de cancer.
Interacțiuni
S-a demonstrat că HIF1A interacționează cu:
Vezi si
Referințe
Lecturi suplimentare
- Semenza GL (august 2000). „HIF-1 și boala umană: un factor foarte implicat”. Gene și dezvoltare . 14 (16): 1983–91. PMID 10950862 .
- Semenza G (septembrie 2002). „Transducția semnalului la factorul 1 inductibil de hipoxie”. Farmacologie biochimică . 64 (5-6): 993-8. doi : 10.1016 / S0006-2952 (02) 01168-1 . PMID 12213597 .
- Arbeit JM (2002). „Hipervascularitate în repaus mediată de câștigul funcției alfa HIF-1”. Simpozioane Cold Spring Harbor despre biologie cantitativă . 67 : 133–42. doi : 10.1101 / sqb.2002.67.133 . PMID 12858534 .
- Sitkovsky M, Lukashev D (septembrie 2005). „Reglarea celulelor imune prin tensiunea locală a oxigenului tisular: receptorii HIF1 alfa și adenozină”. Nature Reviews. Imunologie . 5 (9): 712-21. doi : 10.1038 / nri1685 . PMID 16110315 . S2CID 30400163 .
- Mobasheri A, Richardson S, Mobasheri R, Shakibaei M, Hoyland JA (octombrie 2005). „Factorul-1 inductibil al hipoxiei și transportorii de glucoză facilitatori GLUT1 și GLUT3: componente moleculare putative ale aparatului de detectare a oxigenului și glucozei în condrocitele articulare”. Histologie și histopatologie . 20 (4): 1327–38. doi : 10.14670 / HH-20.1327 . PMID 16136514 .
- Schipani E (2006). "Hipoxia și HIF-1 alfa în condrogeneză". Seminarii în biologie celulară și a dezvoltării . 16 (4-5): 539-46. doi : 10.1016 / j.semcdb.2005.03.003 . PMID 16144691 .
- Haase VH (august 2006). „Factori inductibili de hipoxie la rinichi” . Revista Americană de Fiziologie. Fiziologie renală . 291 (2): F271–81. doi : 10.1152 / ajprenal.00071.2006 . PMC 4232221 . PMID 16554418 .
- Liang D, Kong X, Sang N (noiembrie 2006). "Efectele inhibitorilor histone deacetilazei asupra HIF-1" . Ciclul celular . 5 (21): 2430–5. doi : 10.4161 / cc.5.21.3409 . PMC 4505804 . PMID 17102633 .
linkuri externe
- Prezentare generală a tuturor informațiilor structurale disponibile în PDB pentru UniProt : Q16665 (factorul inductibil de hipoxie umană 1-alfa) la PDBe-KB .
- Prezentare generală a tuturor informațiilor structurale disponibile în PDB pentru UniProt : Q61221 (factorul inductibil al hipoxiei mouse-ului 1-alfa) la PDBe-KB .
- Animație științifică a HIF-1alpha în complex cu ARNT pe ADN: https://www.youtube.com/watch?v=azIEzLXXyHM