Inhibitor de histon deacetilază - Histone deacetylase inhibitor

Inhibitorii histon deacetilazei ( inhibitori HDAC , HDACi , HDI ) sunt compuși chimici care inhibă histon deacetilaze .

HDI au o istorie lungă de utilizare în psihiatrie și neurologie ca stabilizatori ai dispoziției și anti-epileptice. Mai recent, acestea sunt cercetate ca posibile tratamente pentru cancer, boli parazitare și inflamatorii.

Biochimie / farmacologie celulară

Pentru a efectua expresia genelor, o celulă trebuie să controleze înfășurarea și desfacerea ADN-ului în jurul histonelor . Acest lucru se realizează cu ajutorul histonei acetil transferazelor (HAT), care acetilează reziduurile de lizină din histonele de bază ducând la o euchromatină mai puțin compactă și mai transcripțional activă și, dimpotrivă, acțiunile histone deacetilazelor (HDAC), care elimină grupările acetil din reziduurile de lizină ducând la formarea unei cromatine condensate și tăcute transcripțional. Modificarea reversibilă a cozilor terminale ale histonelor de bază constituie mecanismul epigenetic major pentru remodelarea structurii cromatinei de ordin superior și controlul expresiei genelor . Inhibitorii HDAC (HDI) blochează această acțiune și pot duce la hiperacetilarea histonelor, afectând astfel expresia genelor. Cromatina deschisă rezultată din inhibarea histonei deacetilaze poate duce fie la reglarea în sus, fie la reprimarea genelor.

Inhibitorii histone deacetilazei sunt o nouă clasă de agenți citostatici care inhibă proliferarea celulelor tumorale în cultură și in vivo prin inducerea opririi, diferențierii și / sau apoptozei ciclului celular. Inhibitorii de histon deacetilază își exercită efectele antitumorale prin inducerea modificărilor expresiei oncogenelor sau supresorului tumoral, prin modularea acetilării / dezactilării histonelor și / sau proteinelor non-histonice, cum ar fi factorii de transcripție. Acetilarea și dezacetilarea histonelor joacă roluri importante în modularea topologiei cromatinei și reglarea transcrierii genelor. Inhibarea histonei deacetilazei induce acumularea de histone nucleozomice hiperacetilate în majoritatea regiunilor cromatinei, dar afectează expresia doar a unui subset mic de gene, ducând la activarea transcripțională a unor gene, dar la reprimarea unui număr egal sau mai mare de alte gene. Proteinele non-histonice, cum ar fi factorii de transcripție, sunt, de asemenea, ținte pentru acetilare cu efecte funcționale variabile. Acetilarea îmbunătățește activitatea unor factori de transcripție, cum ar fi supresorul tumorii p53 și factorul de diferențiere eritroidian GATA1, dar poate reprima activitatea transcripțională a altora, inclusiv factorul de celule T și co-activatorul ACTR . Studii recente [...] au arătat că receptorul de estrogen alfa (ERalpha) poate fi hiperacetilat ca răspuns la inhibarea histonei deacetilazei, suprimând sensibilitatea ligandului și reglând activarea transcripțională de către inhibitorii histone deacetilazei. Conservarea motivului acetilat ER-alfa în alți receptori nucleari sugerează că acetilarea poate juca un rol important de reglementare în diverse funcții de semnalizare a receptorilor nucleari. Un număr de inhibitori ai histonei deacetilazei, cu o structură diversă, au demonstrat o eficacitate antitumorală puternică, cu toxicitate redusă in vivo la modelele animale. Mai mulți compuși se află în prezent în faza incipientă de dezvoltare clinică ca tratamente potențiale pentru cancerele solide și hematologice atât în ​​monoterapie, cât și în combinație cu citotoxici și agenți de diferențiere. "

Clasificarea HDAC

Pe baza omologiei lor a domeniilor accesorii la histone deacetilaze de drojdie , cele 18 histone deacetilaze cunoscute în prezent sunt clasificate în patru grupe (I-IV):

  • Clasa I, care include HDAC1 , -2 , -3 și -8 sunt legate de gena RPD3 de drojdie;
  • Clasa IIA, care include HDAC4 , -5 , -7 și -9 ; Clasa IIB -6 și -10 sunt legate de gena Hda1 de drojdie;
  • Clasa III, cunoscută și sub numele de sirtuine, este legată de gena Sir2 și include SIRT1-7
  • Clasa IV, care conține doar HDAC11, are caracteristici atât de clasa I, cât și de clasa II.

Clasificarea IDU

HDI-urile „clasice” acționează exclusiv asupra HDAC-urilor de clasa I, II și clasa IV prin legarea la domeniul catalitic care conține zinc al HDAC-urilor. Aceste HDI clasice pot fi clasificate în mai multe grupări denumite în funcție de fragmentul chimic care se leagă de ionul de zinc (cu excepția tetrapeptidelor ciclice care se leagă de ionul de zinc cu o grupare tiol). Câteva exemple în ordinea descrescătoare a afinității tipice de legare a zincului:

  1. acizi hidroxamici (sau hidroxamați), cum ar fi trichostatina A ,
  2. tetrapeptide ciclice (cum ar fi trapoxina B) și depsipeptide ,
  3. benzamide ,
  4. cetone electrofile și
  5. alifatici Compușii acizi , cum ar fi fenilbutirat și acid valproic .

HDI-urile de „a doua generație” includ acizii hidroxamici vorinostat (SAHA), belinostat (PXD101), LAQ824 și panobinostat (LBH589); și benzamidele  : entinostat (MS-275), tacedinalină (CI994) și mocetinostat (MGCD0103).

HDAC-urile de clasa III ale sirtuinei sunt dependente de NAD + și, prin urmare, sunt inhibate de nicotinamidă , precum și de derivați ai NAD, dihidrocumarinei, naftopiranonei și 2-hidroxinaftaldehidelor.

Funcții suplimentare

HDI-urile nu trebuie considerate că acționează exclusiv ca inhibitori enzimatici ai HDAC. Se știe că o mare varietate de factori de transcripție nonhistonici și co-regulatori de transcripție sunt modificați prin acetilare. HDI pot modifica gradul de acetilare a moleculelor efectoare nonhistonice și, prin urmare, pot crește sau reprima transcrierea genelor prin acest mecanism. Exemplele includ: ACTR , cMyb, E2F1 , EKLF , FEN 1, GATA , HNF-4, HSP90 , Ku70 , MKP-1 , NF-κB , PCNA , p53, RB , Runx, SF1 Sp3, STAT , TFIIE , TCF , YY1 , etc.

Utilizări

Psihiatrie și neurologie

HDI au o istorie lungă de utilizare în psihiatrie și neurologie ca stabilizatori ai dispoziției și anti-epileptice. Primul exemplu în acest sens este acidul valproic , comercializat ca medicament sub denumirile comerciale Depakene , Depakote și Divalproex . În vremuri mai recente, HDI sunt studiate ca atenuant pentru bolile neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer și boala Huntington . Îmbunătățirea formării memoriei este crescută la șoarecii cărora li se administrează vorinostat sau prin eliminarea genetică a genei HDAC2 la șoareci. Deși acest lucru poate avea relevanță pentru boala Alzheimer, s-a demonstrat că unele deficite cognitive au fost restabilite la șoarecii transgenici reali care au un model de boală Alzheimer (3xTg-AD) prin nicotinamidă administrată oral, un HDI competitiv al sirtuinelor de clasa III.

Cercetare pre-clinică - terapia HDI pentru tratamentul depresiei

Cercetări recente asupra cauzelor depresiei au evidențiat unele posibile interacțiuni genă-mediu care ar putea explica de ce, după multe cercetări, nu au apărut gene specifice sau loci care ar indica riscul de depresie. Studii recente estimează că, chiar și după tratamente succesive cu mai multe antidepresive, aproape 35% dintre pacienți nu au obținut remisiunea, sugerând că ar putea exista o componentă epigenetică a depresiei care nu este abordată de tratamentele farmacologice actuale. Stresorii de mediu, și anume stresul traumatic din copilărie, cum ar fi privarea maternă și abuzul timpuriu din copilărie, au fost studiați pentru legătura lor cu un risc ridicat de depresie la vârsta adultă. La modelele animale, aceste tipuri de traume s-au dovedit a avea efecte semnificative asupra acetilării histonei , în special la locurile genetice care au o conexiune cunoscută cu comportamentul și reglarea dispoziției. Cercetările actuale s-au concentrat pe utilizarea terapiei HDI pentru depresie, după ce studiile efectuate pe pacienți cu depresie în mijlocul unui episod depresiv au constatat o expresie crescută a ARNm HDAC2 și HDAC5 comparativ cu martorii și pacienții în remisie.

Efecte asupra expresiei genetice

Au fost studiați diferiți inhibitori HDAC (HDI) pentru legătura lor cu reglarea stării de spirit și comportament, fiecare având efecte diferite, specifice asupra reglării diferitelor gene. Cele mai frecvent studiate gene includ factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) și factorul neurotrofic derivat din linia celulelor gliale (GDNF), ambele contribuind la reglarea creșterii și sănătății neuronilor , a căror reglare descendentă poate fi un simptom al depresiei. Studii multiple au arătat că tratamentul cu un HDI ajută la reglarea crescută a expresiei BDNF: acidul valproic (utilizat în mod obișnuit pentru a trata epilepsia și tulburarea bipolară), precum și butiratul de sodiu, ambele au crescut expresia BDNF la modelele animale de depresie. Un studiu care a urmărit nivelurile de GDNF în striatul ventral a găsit o expresie genică crescută la tratamentul cu SAHA .

Efecte asupra comportamentelor depresive

Cercetările preclinice privind utilizarea inhibitorilor HDAC (HDI) pentru tratamentul depresiei utilizează rozătoare pentru modelarea depresiei umane. Testul suspensiei cozii (TST) și testul de înot forțat (FST) măsoară nivelul de înfrângere la rozătoare - de obicei după tratamentul cu stres cronic - care reflectă simptomele depresiei umane. Pe lângă testele pentru nivelurile de ARNm HDAC, acetilare și expresia genelor, aceste teste comportamentale sunt comparate cu controalele pentru a determina dacă tratamentul cu un HDI a avut sau nu succes în ameliorarea simptomelor depresiei. Studiile care au folosit SAHA sau MS-275 ca compus de tratament au constatat că animalele tratate au prezentat profiluri de expresie genetică similare celor tratate cu fluoxetină și au prezentat un comportament similar antidepresiv. Butiratul de sodiu este utilizat în mod obișnuit ca candidat pentru tratamentul tulburărilor de dispoziție: studiile care îl utilizează atât singur, cât și în co-tratament cu fluoxetina raportează subiecți cu performanțe crescute atât la TST, cât și la FST, pe lângă expresia crescută a BDNF.

Tratament pentru cancer

Inhibitorii Pan-HDAC au arătat potențial anticancerigen în mai multe studii in vitro și in vivo , axate pe carcinom pancreatic, esofagian cu celule scuamoase (ESCC), mielom multiplu, carcinom de prostată, cancer gastric, leucemie, sân, cancer hepatic, cancer ovarian, non -Limfod Hodgkin și Neuroblastom. Datorită efectului masiv al inhibiției pan-HDAC, constatat de concentrația de dozare foarte scăzută utilizată și de nenumăratele funcții biologice afectate, mulți oameni de știință și-au concentrat atenția asupra combinării tratamentului HDACi mai puțin specific cu alte medicamente anti-cancer mai specifice, precum ca eficacitate a tratamentului combinat cu inhibitorul pan-HDAC LBH589 ( panobinostat ) și compusul bromodomain BET JQ1.

Boli inflamatorii

Tricostatina A (TSA) și altele sunt cercetate ca agenți antiinflamatori.

HIV / SIDA

După runda inițială de succes a cercetării in vitro din ianuarie 2013, Consiliul Danez de Cercetare a acordat echipei de cercetare condusă de Dr. Ole Søgaard de la Spitalul Universitar Danez Aarhus suma de 2 milioane de dolari pentru a continua studiile clinice pe 15 oameni. Scopul este ca inhibitorii HDAC să elimine HIV din rezervoarele pe care le construiește în ADN-ul celulelor infectate, urmat de o vaccinare pentru a ajuta sistemul imunitar să neutralizeze orice virus de replicare.

Un studiu a remarcat utilizarea panobinostatului , entinostatului , romidepsinei și vorinostatului în special pentru a reactiva HIV latent pentru a diminua rezervoarele. Vorinostat a fost remarcat ca fiind cel mai puțin puternic dintre inhibitorii HDAC în acest studiu. Un alt studiu a constatat că romidepsina a condus la un nivel mai ridicat și mai susținut de reactivare a ARN-ului HIV asociat celulelor decât vorinostat în celulele T infectate latent in vitro și ex vivo .

Alte boli

HDI sunt, de asemenea, studiate ca protecție a mușchilor cardiaci în infarctul miocardic acut .

Referințe

linkuri externe