Microbicide pentru boli cu transmitere sexuală - Microbicides for sexually transmitted diseases
 | |
| Date clinice | |
|---|---|
| Codul ATC | |
| Statut juridic | |
| Statut juridic | |
| Identificatori | |
| |
| Numar CAS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| Date chimice și fizice | |
| Formulă | C 9 H 14 N 5 O 4 P |
| Masă molară | 287.216 g · mol −1 |
  (ce este asta?) (verificați)
| |
Microbicidele pentru bolile cu transmitere sexuală sunt agenți farmacologici și substanțe chimice care sunt capabile să omoare sau să distrugă anumite microorganisme care cauzează în mod obișnuit infecția umană (de exemplu, virusul imunodeficienței umane ).
Microbicidele sunt un grup divers de compuși chimici care își exercită activitatea printr-o varietate de mecanisme diferite de acțiune . Mai mulți compuși sunt dezvoltați și testați pentru activitatea lor microbicidă în cadrul studiilor clinice . Microbicidele pot fi formulate în diverse sisteme de livrare, inclusiv geluri , creme , loțiuni , spray-uri cu aerosoli , tablete sau filme (care trebuie utilizate aproape de momentul actului sexual ) și bureți și inele vaginale (sau alte dispozitive care eliberează ingredientul activ ) pe o perioadă mai lungă). Unii dintre acești agenți sunt dezvoltați pentru aplicare vaginală și pentru utilizare rectală de către cei care practică sexul anal .
Deși există multe abordări pentru prevenirea bolilor cu transmitere sexuală în general (și HIV în special), metodele actuale nu au fost suficiente pentru a opri răspândirea acestor boli (în special în rândul femeilor și al persoanelor din țările mai puțin dezvoltate ). Abstenția sexuală nu este o opțiune realistă pentru femeile care doresc să aibă copii sau care sunt expuse riscului violenței sexuale . În astfel de situații, utilizarea microbicidelor ar putea oferi atât protecție primară (în absența prezervativelor ), cât și protecție secundară (dacă un prezervativ se rupe sau se strecoară în timpul actului sexual). Se speră că microbicidele pot fi sigure și eficiente în reducerea riscului de transmitere a HIV în timpul activității sexuale cu un partener infectat.
Mecanisme de acțiune
Detergenți
Microbicidele detergenți și surfactanți, cum ar fi nonoxinol-9 , dodecil sulfat de sodiu și Savvy (1,0% C31G), acționează prin perturbarea învelișului viral , a capsidei sau a membranei lipidice a microorganismelor. Deoarece microbicidele detergente distrug și celulele gazdă și afectează funcția de barieră a suprafețelor mucoase sănătoase , acestea sunt mai puțin de dorit decât alți agenți. În plus, studiile clinice nu au demonstrat că acești agenți sunt eficienți în prevenirea transmiterii HIV. În consecință, studiile de laborator și clinice care testează această clasă de produse ca microbicide au fost întrerupte în mare măsură.
Amelioratori ai apărării vaginale
PH-ul vaginal sănătos este de obicei destul de acid , cu o valoare a pH-ului de aproximativ 4. Cu toate acestea, pH-ul alcalin al materialului seminal poate neutraliza pH-ul vaginal. O clasă potențială de microbicide acționează prin reducerea pH-ului secrețiilor vaginale , care pot ucide (sau altfel inactiva) microorganismele patogene. Un astfel de agent este BufferGel , un gel spermicid și microbicid formulat pentru a menține aciditatea naturală de protecție a vaginului. Candidații din această categorie (inclusiv BufferGel) s-au dovedit a fi ineficienți în prevenirea infecției cu HIV.
Polianioni
Polianion categoria microbicide include caragenani . Carrageenans sunt o familie de polizaharide sulfatate liniar legate chimic de heparan sulfat , pe care mulți microbi îl utilizează ca receptor biochimic pentru atașarea inițială la membrana celulară . Astfel, caragenanul și alte microbicide din clasa sa acționează ca receptori momeală pentru legarea virală .
Preparatele de caragenină (cum ar fi 0,5% PRO 2000 și 3% geluri microbicide vaginale Carraguard) nu au reușit să demonstreze eficacitatea în prevenirea transmiterii HIV în studiile clinice multicentrice de fază III . S-a demonstrat că PRO 2000 este sigur, dar nu a redus riscul de infecție cu HIV la femei (așa cum sa explicat în rezultatele studiului MDP 301, publicat în decembrie 2009). În mod similar, studiul de fază III privind eficacitatea Carraguard a arătat că medicamentul este sigur pentru utilizare, dar ineficient în prevenirea transmiterii HIV la femei.
Sulfatul de celuloză este un alt microbicid găsit ineficient în prevenirea transmiterii HIV. La 1 februarie 2007, Societatea Internațională pentru SIDA a anunțat că două studii de fază III cu sulfat de celuloză au fost oprite, deoarece rezultatele preliminare au sugerat un risc potențial crescut de HIV la femeile care au utilizat compusul. Nu există explicații satisfăcătoare cu privire la motivul pentru care aplicarea sulfatului de celuloză a fost asociată cu un risc mai mare de infecție cu HIV decât placebo . Conform unei revizuiri a candidaților la medicamente microbicide de către Organizația Mondială a Sănătății la 16 martie 2007, un număr mare de compuși (peste 60 la începutul anului 2007) sunt în curs de dezvoltare; la începutul acelui an, erau în curs cinci studii de fază III care testau diferite formulări.
Dendrimeri la scară nano
VivaGel este un lubrifiant sexual cu proprietăți antivirale fabricat de compania farmaceutică australiană Starpharma. Ingredientul activ este o moleculă dendrimerică la scară nanomatică (care se leagă de viruși și îi împiedică să afecteze celulele unui organism). Rezultatele experimentale cu VivaGel indică o eficiență de 85–100% la blocarea transmiterii atât a HIV cât și a herpesului genital la maimuțele macace . A trecut fazele de testare pe animale ale procesului de aprobare a medicamentelor în Australia și Statele Unite, care vor fi urmate de teste inițiale de siguranță umană. National Institutes of Health si Institutul National de alergie si de Boli Infectioase au acordat subventii in valoare de 25,700,000 $ pentru dezvoltarea și testarea VivaGel lui. VivaGel este dezvoltat ca un gel microbic independent și ca un microbicid intra-vaginal. De asemenea, este evaluat pentru utilizarea în prezervative. Se speră că VivaGel va oferi o resursă suplimentară pentru a atenua pandemia subsahariană de SIDA .
De asemenea, se speră că microbicidele vor bloca transmiterea HIV și a altor boli cu transmitere sexuală, cum ar fi cele cauzate de anumite papilomavirusuri umane (HPV) și virusurile herpes simplex (HSV). În 2009, Starpharma și-a publicat rezultatele pentru un studiu care investighează activitatea antivirală a VivaGel împotriva HIV și HSV la om prin testarea probelor cervico-vaginale in vitro (într-o eprubetă). Compusul a prezentat un nivel ridicat de eficacitate împotriva HIV și HSV. În timp ce rezultatele sunt încurajatoare, studiul nu a evaluat efectul VivaGel în organism. Încă nu se știe ce înseamnă rezultatele pentru femeile care ar folosi produsul în condiții reale; de exemplu, efectul actului sexual (sau material seminal) asupra gelului (care afectează adesea proprietățile protectoare ale unui medicament) este necunoscut. Procesul CAPRISA 004 a demonstrat că gelul tenofovir topic a asigurat o protecție de 51% împotriva HSV-2.
Antiretrovirale
Cercetătorii au început să se concentreze asupra unei alte clase de microbicide, agenții antiretrovirali (ARV). ARV-urile funcționează fie prin prevenirea intrării virusului HIV într-o celulă gazdă umană, fie prin prevenirea replicării acestuia după ce a intrat deja. Exemple de medicamente ARV testate pentru prevenire includ tenofovirul , dapivirina (un inhibitor al diarilpirimidinei al transcriptazei inverse HIV ) și UC-781. Aceste microbicide de generația următoare au primit atenție și sprijin, deoarece se bazează pe aceleași medicamente ARV utilizate în prezent pentru extinderea supraviețuirii (și îmbunătățirea calității vieții) a persoanelor seropozitive. ARV sunt, de asemenea, utilizate pentru a preveni transmiterea verticală a HIV de la mamă la copil în timpul nașterii și sunt utilizate pentru a preveni dezvoltarea infecției cu HIV imediat după expunerea la virus. Astfel de compuși pe bază de ARV pot fi formulați în microbicide topice pentru a fi administrați local în rect sau vagin sau sistemic prin formulări orale sau injectabile ( profilaxie pre-expunere ). Microbicidele pe bază de ARV pot fi formulate ca inele, geluri și filme vaginale cu acțiune îndelungată. Rezultatele primului studiu de eficacitate al unui microbicid bazat pe ARV, CAPRISA 004, a testat tenofovir 1% sub formă de gel pentru a preveni transmiterea HIV de la bărbat la femeie. Studiul a arătat că gelul (care a fost aplicat local pe vagin), a fost eficient cu 39% în prevenirea transmiterii HIV. CAPRISA 004 a fost cel de-al 12-lea studiu de eficacitate microbicidă care a fost finalizat și primul care a demonstrat o reducere semnificativă a transmiterii HIV. Rezultatele acestui studiu sunt semnificative statistic și oferă dovezi ale conceptului că ARV, aplicate local pe mucoasa vaginală, pot oferi protecție împotriva HIV (și a altor) agenți patogeni .
Formulări
Majoritatea microbicidelor din prima generație au fost formulate ca sisteme semi-solide, cum ar fi geluri, tablete, filme sau creme și au fost concepute pentru a fi aplicate pe vagin înainte de fiecare act sexual. Cu toate acestea, inelele vaginale au potențialul de a oferi eliberare controlată pe termen lung de medicamente microbicide. Formulările cu acțiune îndelungată, cum ar fi inelele vaginale, sunt potențial avantajoase, deoarece ar putea fi ușor de utilizat, necesitând înlocuirea doar o dată pe lună. Această ușurință de utilizare s-ar putea dovedi foarte importantă pentru a vă asigura că produsele sunt utilizate corect. În 2010, Parteneriatul Internațional pentru Microbicide a început primul studiu în Africa pentru a testa siguranța și acceptabilitatea unui inel vaginal care conține dapivirină. Medicamentele pot fi, de asemenea, administrate sistemic prin formulări injectabile sau orale cunoscute sub numele de PrEP. Formulările injectabile pot fi de dorit, deoarece pot fi administrate rar, posibil o dată pe lună. Cu toate acestea, este probabil ca astfel de produse să fie monitorizate îndeaproape și să fie disponibile numai pe bază de rețetă. Această abordare prezintă, de asemenea, riscul apariției tulpinilor de HIV rezistente la ARV.
Un număr substanțial de bărbați care întrețin relații sexuale cu bărbați în țările dezvoltate utilizează lubrifianți care conțin nonoxinol-9. Acest lucru sugerează că ar putea fi receptivi la conceptul de utilizare a microbicidelor topice rectale dacă astfel de produse ar deveni disponibile comercial. Cu toate acestea, dezvoltarea microbicidelor rectale nu este la fel de avansată ca cea a microbicidelor vaginale. Un motiv pentru aceasta este că rectul are un epiteliu mai subțire, o suprafață mai mare și un grad mai mic de elasticitate decât cel al vaginului. Datorită acestor factori, un preparat microbicid care este eficient atunci când este aplicat vaginal poate avea un grad diferit de eficacitate atunci când este aplicat rectal. În ianuarie 2010, Institutele Naționale de Sănătate au acordat două subvenții în valoare totală de 17,5 milioane de dolari către Universitatea din Pittsburgh pentru a finanța cercetarea microbicidelor rectale. Această cercetare va include investigații privind acceptabilitatea produsului a microbicidelor rectale cu bărbați homosexuali cu vârste cuprinse între 18 și 30 de ani.
În cele din urmă, microbicidele topice de succes ar putea folosi simultan mai multe moduri de acțiune. De fapt, formulările cu acțiune îndelungată, cum ar fi inelele vaginale, ar putea furniza tehnologia necesară pentru a furniza mai multe ingrediente active cu diferite mecanisme de acțiune.
Studii clinice finalizate
O descoperire majoră în cercetarea microbicidelor, anunțată în iulie 2010, a raportat că un gel de microbicide bazat pe ARV ar putea preveni parțial HIV. Un studiu condus de Centrul pentru Programul de Cercetare SIDA din Africa de Sud (CAPRISA), efectuat în Africa de Sud, a demonstrat că tenofovirul ARV, atunci când este utilizat într-un gel vaginal, a fost 39% eficient în prevenirea transmiterii HIV de la bărbați la femei în timpul sex.
Gel tenofovir
În iulie 2010, Centrul pentru Programul de Cercetare SIDA din Africa de Sud (CAPRISA) a publicat rezultatele unui studiu care stabilește dovada conceptului că un microbicid local bazat pe ARV poate reduce probabilitatea transmiterii HIV. Studiul, CAPRISA 004 , a fost realizat la 889 de femei pentru a evalua capacitatea gelului de tenofovir de 1% de a preveni transmiterea HIV de la bărbat la femeie. Studiul a constatat o rată de infecție cu HIV cu 39% mai mică la femeile care utilizează 1% tenofovir gel comparativ cu femeile care utilizează un gel placebo. În plus, gelul tenofovir s-a dovedit a fi sigur în timp ce a fost testat. Rezultatele studiului CAPRISA 004 oferă dovezi semnificative statistic că ARV, aplicate local pe mucoasa vaginală, pot oferi protecție împotriva HIV și (potențial) altor agenți patogeni. În timpul studiului, 38 dintre femeile care au folosit gelul tenofovir au dobândit HIV și 60 de femei care au folosit un gel placebo au devenit infectate cu HIV. Nu a fost detectat niciun virus rezistent la tenofovir la femeile care au dobândit infecția cu HIV în timpul studiului. În plus față de demonstrarea eficacității împotriva HIV, CAPRISA 004 a găsit dovezi că gelul tenofovir previne și transmiterea virusului herpes simplex tip 2 (HSV-2). HSV-2 este o infecție pe tot parcursul vieții, incurabilă, care poate face pe cei infectați cu virusul de două până la trei ori mai probabil să se îmbolnăvească de HIV. Datele colectate în timpul studiului CAPRISA 004 indică faptul că gelul de tenofovir a asigurat o protecție de 51% împotriva HSV-2. Tenofovirul, dezvoltat de Gilead Sciences, este un inhibitor al nucleotidelor revers-transcriptazei (NRTI) care interferează cu replicarea HIV și este aprobat sub formă de tablete pentru utilizare în combinație cu alte ARV-uri pentru tratarea HIV. CAPRISA 004 a fost o colaborare între CAPRISA, Family Health International și CONRAD . A fost finanțat de Agenția Statelor Unite pentru Dezvoltare Internațională (USAID) și Agenția de inovare tehnologică a Departamentului de Știință și Tehnologie din Africa de Sud .
PRO 2000
.png)
Rezultatele publicate în februarie 2009 dintr-un studiu clinic al PRO 2000 ( Indevus Pharmaceuticals ), un gel vaginal-microbic (0,5%), au stârnit speranța că ar putea oferi o protecție modestă împotriva HIV. Rezultatele unui studiu mai amplu lansat în decembrie 2009 au arătat că PRO 2000 a fost sigur în timp ce a fost administrat, dar a fost ineficient în reducerea riscului de infecție cu HIV. Acest proces (MDP 301) a fost sponsorizat de Programul de dezvoltare a microbicidelor. MDP 301 a fost realizat în Africa de Sud, Tanzania, Uganda și Zambia cu mai mult de 9.300 de femei voluntare. Nu s-a găsit nicio diferență semnificativă în numărul de femei care au contractat HIV în grupul administrat PRO 2000 comparativ cu grupul cărora li s-a administrat placebo. În timp ce acest studiu nu a dus la un produs eficient, a servit drept model pentru viitoarele studii de prevenire a HIV; a furnizat informații științifice și lecții din componenta sa științifică socială, implicarea comunității și pregătirea întreprinsă de personalul de încercare.
Caragenan
Carrageenanul poate preveni transmiterea HPV și HSV, dar nu și HIV. Vezi Carrageenan # Utilizări medicale
Studiul clinic de fază III pentru Carraguard pe bază de caragenan a arătat că nu a avut niciun efect statistic asupra infecției cu HIV, conform rezultatelor publicate în 2008. Studiul a arătat că gelul este sigur, fără efecte secundare sau riscuri crescute. Procesul a furnizat, de asemenea, informații despre tiparele de utilizare la participanții la proces.
Nonoxinol-9
Nonoxynol-9 , un spermicid , este ineficient ca microbicid local în prevenirea infecției cu HIV. Deși s-a demonstrat că nonoxinol-9 crește riscul de infecție cu HIV atunci când este utilizat frecvent de femeile cu risc crescut de infecție, rămâne o opțiune contraceptivă pentru femeile cu risc scăzut.
Cercetări actuale
Sunt depuse eforturi pentru a dezvolta microbicide topice sigure și eficiente. Mai multe formulări de gel diferite sunt în curs de testare în studiile de eficacitate clinică de fază III și alte două duzini de alte produse se află în diferite faze de dezvoltare. Rezultatele din CAPRISA 004, deși promițătoare, pot fi necesare pentru a fi confirmate de alte studii clinice înainte ca gelul de microficid tenofovir să fie pus la dispoziția publicului. Această decizie revine autorităților de reglementare, în special în Africa de Sud. În 2013, studiul VOICE (MTN 003), un alt studiu la scară largă, este programat să publice rezultatele. VOICE evaluează trei strategii diferite de prevenire a HIV la femei: un microbicid bazat pe ARV și două regimuri constând în ARV orale zilnic. Studiul VOICE testează 1% tenofovir gel vaginal într-o formulare o dată pe zi. Nu se știe în acest moment dacă VOICE va fi considerat un studiu de confirmare pentru CAPRISA 004, care a folosit o strategie de dozare diferită. Produsele cunoscute sub numele de profilaxie pre-expunere sau PrEP sunt, de asemenea, testate în diferite etape ale procesului de dezvoltare. Aceste produse, administrate pe cale orală sau prin injecție, ar conține ARV-uri pentru a proteja persoanele HIV-negative de a se infecta. Indivizii ar primi ARV înainte de a fi expuși la HIV, cu scopul de a reduce riscul sau de a preveni infecția. Unul dintre potențialele avantaje ale PrEP este că o persoană ar putea să-l folosească în mod autonom (fără a fi nevoie să negocieze cu un partener) și nu depinde de momentul sexului. Se speră că cei care nu pot negocia utilizarea prezervativului cu partenerii lor sexuali vor putea să-și reducă riscul de infecție cu HIV prin utilizarea unui medicament profilactic oral (sau injectabil). Actualii candidați PrEP în dezvoltare includ tenofovir și Truvada (o combinație de doi compuși ARV, tenofovir și emtricitabină). Un risc potențial al abordării PrEP este că medicamentele prezente în circulația sistemică ar putea, în timp, să creeze tulpini de HIV rezistente la ARV.
Factori sociali
Prezervativele sunt o metodă eficientă de blocare a transmiterii majorității bolilor cu transmitere sexuală (cu HPV o excepție notabilă). Cu toate acestea, o varietate de factori sociali (inclusiv, dar fără a se limita la, neputernicirea sexuală a femeilor în multe culturi) limitează fezabilitatea utilizării prezervativului. Astfel, microbicidele topice ar putea oferi o alternativă utilă inițiată de femeie la prezervative.
Unele culturi din Africa subsahariană consideră lubrifierea vaginală ca fiind nedorită. Deoarece unele formulări de microbicide topice aflate în curs de dezvoltare funcționează ca lubrifianți, astfel de tradiții de „sex uscat” pot reprezenta o barieră în calea implementării programelor de microbicide topice. Datele recente privind acceptabilitatea produselor arată totuși că mulți bărbați și femei se bucură de utilizarea gelurilor în timpul sexului care ar conține un medicament microbicid.
Vezi si
- Microbicid rectal
- Boală cu transmitere sexuală
- Tenofovir
- Sulfat de celuloză
- Antiseptice
- Chimie supramoleculară