N- metiliramină - N-Methyltyramine
|
|
|
|
| Numele | |
|---|---|
|
Numele IUPAC preferat
4- [2- (Metilamino) etil] fenol |
|
| Alte nume
Metil-4-tiramină; 4-Hidroxi- N- metilfenetilamină; p - (2-metilaminoetil) fenol
|
|
| Identificatori | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard |
100.006.120 
|
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Proprietăți | |
| C 9 H 13 N O | |
| Masă molară | 151.209 g · mol −1 |
| Aspect | solid cristalin incolor |
| Densitate | 1,03 g / ml |
| Punct de topire | 130 la 131 ° C (266 la 268 ° F; 403 la 404 K) |
| Punct de fierbere | 271 ° C (520 ° F; 544 K) (183-185 ° C la 9 mm; 135 ° C la 0,05 mm) |
| moderat solubil în apă | |
| Pericole | |
| Punct de aprindere | 120 ° C (248 ° F; 393 K) |
 verifica ( ce este ?)
  |
|
| Referințe infobox | |
N- metiliramină ( NMT ), cunoscută și sub denumirea de 4-hidroxi- N- metilfenetilamină , este o amină umanăși alcaloid natural de fenetilamină care se găsește într-o varietate de plante. După cum sugerează și numele, este analogul N-metil al tiraminei , care este o bine cunoscutăurmă de amină biogenă cu care NMT are multe proprietăți farmacologice. Biosintetic, NMT este produs prin N- metilarea tiraminei prin acțiunea enzimei feniletanolamină N- metiltransferază la om și tiramină N- metiltransferază la plante.
Apariție
N-metiltiramina pare a fi destul de larg distribuită în plante.
NMT a fost izolat ca produs natural pentru prima dată, din rădăcinile de orz germinate , de Kirkwood și Marion în 1950. Acești chimisti au descoperit că 600 g de orz, după germinare și creștere de 10 zile, au produs 168 mg de N-metiltiramină. Deoarece orzul, prin conversia sa în malț , este utilizat pe scară largă în producția de bere , berea și malțul au fost examinate de mai multe grupuri de anchetatori pentru prezența NMT. Citând un studiu realizat în 1965 de McFarlane, Poocharoen a raportat că berea conține ~ 5-8 mg / L de NMT. Conținutul de NMT al diferitelor malțuri și fracțiuni de malț a fost studiat pe larg de Poocharoen însuși, care a oferit, de asemenea, o bună acoperire a literaturii conexe până în 1983. Acest cercetător a găsit o concentrație medie de NMT în orz brut de ~ 5 μg / g; la malțurile verzi (adică orz care a fost înmuiat în apă timp de 2 zile, apoi a germinat timp de 4 zile), concentrația medie a fost de ~ 21 μg / g, iar la malțurile la cuptor (adică malțurile verzi care au fost încălzite într-un cuptor timp de 1– 2 zile) concentrația medie a fost de ~ 27 μg / g. Când s-au examinat doar rădăcinile verzi de malț, conținutul lor mediu de NMT a fost de ~ 1530 μg / g, în timp ce nivelul mediu în rădăcinile de malț la cuptor a fost de ~ 1960 μg / g.
Studiile asupra speciilor de salcâm au arătat prezența nivelurilor semnificative de NMT în frunzele lor: ~ 240-1240 ppm (sau μg / g) în A. rigidula și ~ 190-750 ppm în A. berlandieri . Semințele de A. schweinfurthii au dat 440 μg / g de NMT.
NMT se găsește în portocaliu amar , Citrus aurantium , și a fost raportată o concentrație de ~ 180 μg / g dintr-un extract obținut din fructul copt, deși metoda prin care a fost preparat acest extract nu este descrisă foarte clar.
 |
Chimie
Sinteză
NMT a fost sintetizat în mai multe moduri. Una dintre primele sinteze este cea raportată de Walpole, care a realizat-o prin următoarea secvență de etape: (i) acetilarea 4-metoxifenetilaminei cu anhidridă acetică; (ii) metilarea amidei utilizând iodură de Na / metil; (iii) scindarea eterului metilic la fenol folosind HI; (iv) hidroliza grupării N-acetil cu HCI apos. Walpole a descris, de asemenea, o alternativă, dar o secvență similară de reacții care duc la NMT, începând cu conversia 4-metoxifenetilaminei în benzensulfonamida sa, care a fost apoi N-metilată și de-protejată.
O altă metodă de producere a NMT a fost dată de Corti, care a preparat-o prin decarboxilarea termică a N-metiltirozinei (ratanină), prin încălzirea aminoacidului în fluorină la 250 ° C. Deși N-metiltirosina apare în mod natural, ea a fost făcută prin metilarea tirozinei folosind dimetil sulfat.
NMT a fost fabricat și de Kirkwood și Marion pornind de la 4-metoxifenetilamină, dar aceasta a fost transformată mai întâi în imină cu benzaldehidă, urmată de metilare cu sulfat de dimetil ; produsul a fost transformat în N-metil-4-metoxifenetilamină și, în final, de-O-metilat cu HBr pentru a da N-metiltiramină.
Săruri comune
Clorhidrat de N-methyltyramine, C 9 H 13 NO.HCl: punct de topire 148,5 ° C; foarte solubil în apă și în etanol.
N-methyltyramine hidrogen oxalat, C 9 H 13 NO.C 2 H 2 O 4 : punct de topire 250 ° C; foarte slab solubil în apă.
Basicitate
Aparente ( a se vedea articolul original de discuție) pKa o pentru protonate N-methyltyramine sunt 9,76 (H fenolic) și 10,71 (H amoniu).
Farmacologie
NMT este un presor , cu o potență de 1/140 × epinefrină . Pe baza experimentelor folosind câini, Hjort a descris NMT ca un „agent presor foarte bun”: a fost produsă o creștere a tensiunii arteriale de> 130 mm și o durată de ~ 5 minute prin injectarea a 1-2,5 μM de soluții de sare HCl în câini cu greutatea de ~ 10 kg. Camp a raportat un răspuns presor, care a fost inhibat prin pre-tratament cu reserpină , la administrarea de NMT la capre.
Administrarea subcutanată de 10 mg / kg de sare HCl a NMT la șoareci a îmbunătățit eliberarea de norepinefrină (NE) din inimă cu 36% peste control, măsurată după 2 ore. Pentru comparație, aceeași doză de clorhidrat de tiramină a cauzat o eliberare de NE de 50% peste control în acest test. O scădere similară calitativ a conținutului de NE a inimii șobolanilor după tratamentul cu NMT a fost observată de Camp.
Fără a oferi multe detalii experimentale, Evans și colab. a raportat că NMT a crescut tensiunea arterială la șobolani, a inhibat contracțiile induse electric ale ileonului de cobai, a relaxat tonul stimulat de acetilcolină al mușchiului trachealis izolat de cobai și a crescut rata și forța contractilă a atriului de cobai izolat. Efectul asupra tensiunii arteriale a fost antagonizat competitiv de guanetidină , în timp ce efectele asupra atriului izolat au fost inhibate de desipramină . Deși nu s-au administrat doze, NMT a fost descris ca fiind echipotent cu tiramină pe toate țesuturile. De asemenea, a fost remarcat faptul că manipularea NMT a cauzat dureri de cap de migrenă la unul dintre cercetători.
S-a constatat că NMT este un stimulent puternic al eliberării gastrinei la șobolan, cu un [[ED 50 ]] de ~ 10 μg / kg. Acești cercetători au folosit o procedură de izolare ghidată bio-test pentru a arăta că NMT a fost elementul constitutiv al berii care a fost responsabil pentru producerea unei eliberări sporite de gastrină, care la rândul său crește secreția de acid gastric. În scopuri comparative, au testat, de asemenea, tiramină și N, N-dimetiltiramină ( hordenină ) în testul lor, constatând că 83 nM / kg (corespunzător la 12,5 μg / kg de NMT) din fiecare compus a îmbunătățit eliberarea gastrinei cu ~ 58% pentru NMT, ~ 24% pentru tiramină și ~ 60% pentru hordenină.
Pentru a testa indicațiile din studiile anterioare că, la fel ca tiramina în sine, NMT a produs majoritatea efectelor sale farmacologice prin stimularea eliberării de norepinefrină (NE), Koda și colegii săi au investigat acțiunea NMT asupra adrenoceptorilor α 2 , care sunt implicați în reglementarea NE. Acești cercetători au descoperit că NMT a concurat cu legarea [ 3 H] - p-aminoclonidinei la receptorii α 2 din creierul șobolanului cu un IC 50 de ~ 5,5 x 10 −6 M. În comun cu alți antagoniști α 2 , NMT, la ip doze de 20 sau 100 mg / kg, s-a constatat, de asemenea, că inhibă hipermotilitatea indusă la șoareci de (-) - scopolamină într-o manieră dependentă de doză. Aceleași doze de NMT în absența scopolaminei nu au avut efecte semnificative asupra activității locomotorii la șoareci.
Deoarece NMT este unul dintre constituenții portocalii amare, Citrus aurantium , Mercader și colegii săi au studiat efectele sale asupra lipolizei , constatând că inhibă lipoliza la șobolani. NMT (în comun cu tiramina) nu a reușit, de asemenea, să stimuleze lipoliza la adipocitele umane la o concentrație de 10 μg / ml (adică ~ 66 μM / L); chiar și la ≥ 100 μg / ml, NMT și tiramina au indus doar 20% din lipoliza produsă de medicamentul standard de referință, isoprenalina .
NMT este un substrat competitiv pentru MAO .
Se știe că este un stimulator al secrețiilor pancreatice la șobolani.
S-a dovedit că NMT este un agonist al TAAR1 , în mod similar cu compusul său tiramină . EC 50 al NMT pe receptorul TAAR1 uman a fost de ~ 2 μM, comparativ cu ~ 1 μM pentru tiramină .
Farmacocinetica
Farmacocinetica NMT a fost studiată la iepuri și șoareci utilizând medicament care a fost marcat radioactiv cu tritiu la C-3 și C-5 pe inelul benzenic. Concentrațiile plasmatice au fost măsurate la iepuri, în timp ce distribuția, metabolismul și excreția au fost determinate la șoareci. După administrarea iv la iepuri, s- a constatat că faza α T 1/2 a fost de 0,3 minute, iar faza β T 1/2 a fost de 5,6 minute. Aceste cifre au indicat o distribuție rapidă de la sânge la țesut și un timp de înjumătățire plasmatică foarte scurt. În termen de 2 minute de la injectare, s- au detectat niveluri semnificative de radioactivitate în toate țesuturile examinate, cele mai mari cantități fiind în rinichi și ficat. Nu a mai rămas radioactivitate detectabilă în plasmă după 30 de minute. Unele NMT au fost găsite în creierul șoarecilor tratați cu medicamentul, indicând că o cantitate mică a traversat bariera hematoencefalică . ~ 80% din doza administrată a fost recuperată din urina șoarecilor în decurs de 1 oră.
Toxicologie
LD 50 de sare HCI a NMT (șoarece; ip) = 227 mg / kg. Un alt studiu de toxicitate acută al NMT (sub codul companiei Sterling-Winthrop "WIN 5582") a constatat că acesta are un LD 50 = 275 mg / kg, după administrarea intravenoasă la șoareci.