Receptorul de nociceptină - Nociceptin receptor
Receptorului de nociceptină peptide opioide ( NOP) , de asemenea , cunoscut sub numele de nociceptină / orfanină FQ (N / OFQ) sau kappa-tip 3 receptor opioid , este o proteină care la om este codificată de OPRL1 (receptor opioid 1) gena . Receptorul nociceptinei este un membru al subfamiliei opioide a receptorilor cuplați la proteina G al căror ligand natural este neuropeptida de 17 aminoacizi cunoscută sub numele de nociceptină (N / OFQ) . Acest receptor este implicat în reglarea numeroaselor activități ale creierului, în special a comportamentelor instinctive și emoționale. Antagoniștii care vizează NOP sunt în curs de investigație pentru rolul lor ca tratamente pentru depresie și boala Parkinson, în timp ce agoniștii NOP s-au dovedit a acționa ca analgezice puternice, non-dependente, la primatele neumane.
Deși NOP împarte identitatea de secvență ridicată (~ 60%) cu receptorii opioizi „clasici” μ-OP (MOP) , κ-OP (KOP) și δ-OP (DOP) , are o afinitate mică sau deloc pentru peptidele opioide sau compuși asemănători morfinei. De asemenea, receptorii opioizi clasici posedă o afinitate redusă față de nociceptină ligand endogen NOP, care este înrudită structural cu dinorfina A .
Descoperire
În 1994, Mollereau și colab. a clonat un receptor care a fost foarte omolog cu receptorii opioizi clasici (OP) μ-OR (MOP) , κ-OR (KOP) și δ-OR (DOP) care au ajuns să fie cunoscuți ca receptorul peptidei opioide Nociceptin (NOP) . Deoarece acești receptori opioizi „clasici” au fost identificați cu 30 de ani mai devreme, la mijlocul anilor 1960, caracterizarea fiziologică și farmacologică a NOP, precum și dezvoltarea terapeutică care vizează acest receptor rămân în urmă cu zeci de ani. Deși cercetarea privind NOP a înflorit în propriul său domeniu, lipsa unei cunoștințe pe scară largă a existenței NOP înseamnă că este omisă în mod obișnuit din studiile care investighează familia OP, în ciuda rolului său promițător ca țintă terapeutică.
Mecanism și farmacologie
Parteneri de semnalizare celulară NOP
La fel ca majoritatea receptorilor cuplați cu proteina G , NOP semnalizează prin intermediul proteinelor G canonice la activare. Proteinele G sunt complexe heterotrimerice formate din subunități α, β și γ. Semnalele NOP printr-o varietate de subtipuri Gα care declanșează diverse cascade de semnalizare în aval. Cuplarea NOP la subunitățile Gα i sau Gα o conduce la o inhibare a adenilil ciclazei (AC) provocând o scădere intracelulară a nivelurilor ciclice de adenozin monofosfat (AMPc), un al doilea mesager important pentru multe căi de transducție a semnalului. S-a demonstrat, de asemenea, că NOP acționând prin căile Gα i / o activează fosfolipaza A2 (PLA2), declanșând astfel cascade de semnalizare a protein kinazei activate cu mitogen (MAPK). Spre deosebire de OP-urile clasice, NOP se cuplează și cu subtipurile Gα z , Gα 14 și Gα 16 , toxine pertussis (PTX) , precum și potențial cu Gα 12 și Gαs. Activarea căii β-arrestinice canonice a NOP determină fosforilarea receptorilor, internalizarea și eventuala reglare și reciclare. Activarea NOP determină, de asemenea, inhibarea indirectă a receptorilor opioizi MOP și KOP, rezultând activitate anti-opioidă în anumite țesuturi. În plus, activarea NOP duce la activarea canalelor de potasiu și inhibarea canalelor de calciu care inhibă colectiv declanșarea neuronală.
Neuroanatomie
Nociceptina controlează o gamă largă de funcții biologice, de la nocicepție la aportul de alimente, de la procesele de memorie la funcțiile cardiovasculare și renale , de la activitatea locomotorie spontană la motilitatea gastro-intestinală , de la anxietate la controlul eliberării neurotransmițătorilor la locurile periferice și centrale.
Circuitul durerii
Rezultatul activării NOP asupra circuitelor de durere ale creierului este specific sitului. În cadrul sistemului nervos central acțiunea sa poate fi similară sau opusă celor ale opioidelor, în funcție de localizarea lor. La modelele animale, activarea NOP în tulpina creierului și în regiunile cerebrale superioare are o acțiune mixtă, rezultând o activitate anti-opioidă generală. Activarea NOP la nivelul măduvei spinării și a sistemului nervos periferic are ca rezultat analgezie comparabilă cu morfina la primatele neumane.
Circuite de recompensă
NOP este extrem de exprimat în fiecare nod al circuitului de recompensă mezocorticolimbică. Spre deosebire de agoniștii MOP, cum ar fi codeina și morfina, agoniștii NOP nu au efecte de întărire. Nociceptina este considerată a fi un antagonist endogen al transportului dopaminei care poate acționa fie direct asupra dopaminei, fie prin inhibarea GABA pentru a afecta nivelurile de dopamină. La modelele animale, rezultatul activării NOP în sistemul nervos central sa dovedit a elimina preferința condiționată a locului indusă de morfină, cocaină, alcool și metamfetamină.
Potențial terapeutic
Răspunderea de analgezie și abuz
Studii recente indică faptul că vizarea NOP este o cale alternativă promițătoare pentru ameliorarea durerii fără efectele secundare dăunătoare ale terapiilor tradiționale cu opioide care activează MOP. La primate, activarea specifică a NOP prin administrare sistemică sau intratecală induce analgezie de lungă durată, comparabilă cu morfina, fără a provoca mâncărime, depresie respiratorie sau efecte de întărire care duc la dependență într-o paradigmă de autoadministrare intravenoasă; eliminând astfel toate efectele secundare grave ale terapiilor cu opioide actuale.
S-a demonstrat că mai multe medicamente opioide utilizate în mod obișnuit, inclusiv etorfină și buprenorfină, se leagă de receptorii nociceptinici, dar această legare este relativ nesemnificativă în comparație cu activitatea lor la alți receptori opioizi în contextul acut (totuși antagonistul NOPr non-analgezic SB-612,111 a demonstrat că potențează beneficiile terapeutice ale morfinei). Administrarea cronică de agoniști ai receptorului nociceptinei are ca rezultat o atenuare a efectelor analgezice și antialodinice ale opiaceelor; acest mecanism inhibă și acțiunea opioidelor endogene, rezultând o creștere a severității durerii, a depresiei și a dependenței de opiacee atât fizice, cât și psihologice după administrarea cronică a agonistului NOPr. S-a demonstrat că administrarea antagonistului NOPr SB-612,111 inhibă acest proces. Mai recent, au fost dezvoltate o serie de liganzi selectivi pentru NOP, care arată o afinitate mică sau deloc față de alți receptori opioizi și, astfel, permit studierea izolată a răspunsurilor mediate de NOP.
Agoniști
- AT-121 (Agonist experimental atât al receptorilor µ-opioizi, cât și al receptorilor nociceptinici, prezentând rezultate promițătoare la primatele neumane).
- Buprenorfină (agonist parțial, nu selectiv pentru NOP, de asemenea agonist parțial al receptorilor µ-opioizi și antagonist competitiv al receptorilor δ-opioizi și κ-opioizi)
- BU08028 (Analog al buprenorfinei, agonist parțial, agonist al receptorului µ-opioid, are proprietăți analgezice fără dependență fizică.)
- Cebranopadol (agonist complet la receptorii NOP, μ-opioizi și δ-opioizi, agonist parțial la receptorul κ-opioid)
- Etorfină
- MCOPPB (agonist complet)
- MT-7716
- Nociceptina
- Norbuprenorfină (agonist complet; neselectiv (de asemenea, agonist complet la MOR și DOR și agonist parțial la KOR); selectiv periferic)
- NNC 63-0532
- Ro64-6198
- Ro65-6570
- SCH-221.510
- SR-8993
- SR-16435 (agonist parțial mixt MOR / NOP)
- TH-030418
Antagoniști
- AT-076 (neselectiv)
- JTC-801
- J-113.397
- LY-2940094
- SB-612.111
- SR-16430
- Tienorfină
Aplicații
Agoniștii NOP sunt studiați ca tratamente pentru insuficiența cardiacă și migrenă, în timp ce antagoniștii nociceptinei, cum ar fi JTC-801, pot avea calități analgezice și antidepresive .
Referințe
Lecturi suplimentare
- Mollereau C, Mouledous L (iulie 2000). "Distribuția țesuturilor receptorului asemănător receptorului opioid (ORL1)". Peptide . 21 (7): 907-17. doi : 10.1016 / S0196-9781 (00) 00227-8 . PMID 10998524 . S2CID 13294560 .
- New DC, Wong YH (2003). "Receptorul ORL1: farmacologie moleculară și mecanisme de semnalizare" . Neuro-Semnale . 11 (4): 197-212. doi : 10.1159 / 000065432 . PMID 12393946 .
- Zaveri N (iunie 2003). "Liganzi peptidici și nonpeptidici pentru receptorul FQ nociceptină / orfanină ORL1: instrumente de cercetare și agenți terapeutici potențiali" . Științele vieții . 73 (6): 663-78. doi : 10.1016 / S0024-3205 (03) 00387-4 . PMC 3848886 . PMID 12801588 .
- Wick MJ, Minnerath SR, Roy S, Ramakrishnan S, Loh HH (septembrie 1995). „Exprimarea unor forme alternative de mRNA receptor„ orfan ”opioid al creierului în limfocitele umane activate din sângele periferic și în liniile celulare limfocitare”. Cercetarea creierului. Cercetarea creierului molecular . 32 (2): 342-7. doi : 10.1016 / 0169-328X (95) 00096-B . PMID 7500847 .
- Meunier JC, Mollereau C, Toll L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, Monsarrat B (octombrie 1995). "Izolarea și structura agonistului endogen al receptorului ORL1 asemănător receptorului opioid". Natura . 377 (6549): 532–5. Cod Bib : 1995Natur.377..532M . doi : 10.1038 / 377532a0 . PMID 7566152 . S2CID 4326860 .
- Yung LY, Joshi SA, Chan RY, Chan JS, Pei G, Wong YH (ianuarie 1999). "GalphaL1 (Galpha14) cuplează receptorul opioid-like1 receptor la stimularea fosfolipazei C". Jurnalul de farmacologie și terapie experimentală . 288 (1): 232-8. PMID 9862775 .
- Feild JA, Foley JJ, Testa TT, Nuthulaganti P, Ellis C, Sarau HM, Ames RS (octombrie 1999). "Clonarea și caracterizarea unui ortolog de iepure de Galpha16 uman și de șoarece G (alfa) 15" . Scrisori FEBS . 460 (1): 53-6. doi : 10.1016 / S0014-5793 (99) 01317-4 . PMID 10571060 . S2CID 86483726 .
- Mouledous L, Topham CM, Moisand C, Mollereau C, Meunier JC (martie 2000). "Inactivarea funcțională a receptorului de nociceptină prin substituirea alaninei de glutamină 286 la capătul C al segmentului transmembranar VI: dovezi dintr-un studiu de mutageneză direcționat la fața locului a domeniului de legare a transmembranelor receptorului ORL1". Farmacologie moleculară . 57 (3): 495-502. doi : 10.1124 / mol.57.3.495 . PMID 10692489 .
- Yung LY, Tsim KW, Pei G, Wong YH (2000). "Receptorul asemănător receptorului opioid uman marcat cu fragment de imunoglobulină G1 Fc păstrează capacitatea de a inhiba acumularea AMPc". Semnalele și receptorii biologici . 9 (5): 240-7. doi : 10.1159 / 000014645 . PMID 10965058 . S2CID 32796564 .
- Ito E, Xie G, Maruyama K, Palmer PP (decembrie 2000). "O regiune a nucleului promotor funcționează bidirecțional pentru gena ORL1 asemănătoare receptorului opioid uman și a genei sale 5'-adiacente GAIP". Journal of Molecular Biology . 304 (3): 259-70. doi : 10.1006 / jmbi.2000.4212 . PMID 11090272 .
- Okada K, Sujaku T, Chuman Y, Nakashima R, Nose T, Costa T, Yamada Y, Yokoyama M, Nagahisa A, Shimohigashi Y (noiembrie 2000). "Analog puternic nociceptin care conține tripla repetare Arg-Lys". Comunicări de cercetare biochimică și biofizică . 278 (2): 493-8. doi : 10.1006 / bbrc.2000.3822 . PMID 11097863 .
- Serhan CN, Fierro IM, Chiang N, Pouliot M (martie 2001). „Avangardă: nociceptina stimulează chimiotaxia neutrofilelor și recrutarea: inhibarea 15-epi-lipoxinei declanșate de aspirină A4” . Jurnal de imunologie . 166 (6): 3650-4. doi : 10.4049 / jimmunol.166.6.3650 . PMID 11238602 .
- Mandyam CD, Thakker DR, Christensen JL, Standifer KM (august 2002). "Desensibilizarea mediată de orfanină FQ / nociceptină a receptorilor opioizi ca receptorul 1 și receptorii mu opioizi implică protein kinaza C: un mecanism molecular pentru conversație heterologă". Jurnalul de farmacologie și terapie experimentală . 302 (2): 502-9. doi : 10.1124 / jpet.102.033159 . PMID 12130708 . S2CID 16475164 .
- Thakker DR, Standifer KM (septembrie 2002). "Orphanin FQ / nociceptin blochează reglarea crescută a tirozinei hidroxilazei indusă de morfină". Cercetarea creierului. Cercetarea creierului molecular . 105 (1-2): 38-46. doi : 10.1016 / S0169-328X (02) 00390-X . PMID 12399106 .
- Spampinato S, Di Toro R, Alessandri M, Murari G (decembrie 2002). „Interiorizarea și desensibilizarea induse de agoniști ai receptorului nociceptinei uman exprimat în celulele CHO”. Științele vieții celulare și moleculare . 59 (12): 2172–83. doi : 10.1007 / s000180200016 . PMID 12568343 . S2CID 24462875 .
linkuri externe
- „Receptoare de opioide: NOP” . Baza de date IUPHAR a receptorilor și a canalelor ionice . Uniunea Internațională de Farmacologie de Bază și Clinică.
- receptorul nociceptinei + la Biblioteca Națională de Medicină din SUA, subiecte medicale (MeSH)
- Prezentare generală a tuturor informațiilor structurale disponibile în PDB pentru UniProt : P41146 (receptorul de Nociceptin) la PDBe-KB .
Acest articol încorporează text din Biblioteca Națională de Medicină a Statelor Unite , care este în domeniul public .