Receptor de prostaglandină EP 1 -Prostaglandin EP1 receptor
Receptorul 1 al prostaglandinei E 2 ( EP 1 ) este un receptor de prostaglandină 42kDa codificat de gena PTGER1 . EP 1 este unul dintre cei patru receptori EP identificați, EP 1 , EP 2 , EP 3 și EP 4 care se leagă și mediază răspunsurile celulare în principal la prostaglandina E 2 ) (PGE 2 ) și, de asemenea, dar, în general, cu o afinitate și o reacție mai reduse la anumite alte prostanoide (vezi Receptorii prostaglandinei ). Studiile pe modelul animalelor au implicat EP 1 în diferite răspunsuri fiziologice și patologice. Cu toate acestea, diferențele cheie în distribuția EP 1 între aceste animale testate și oameni, precum și alte probleme complicate fac dificilă stabilirea funcției (funcțiilor) acestui receptor în sănătatea și boala umană.
Gene
PTGER 1 Gena este localizată pe cromozomul uman 19 la poziția p13.12 (adică 19p13.12), conține 2 introni și 3 exoni și a codurilor pentru un receptor cuplat cu proteina G (GPCR) al familiei receptorului rodopsina-like, subfamilie A14 (vezi receptorii asemănători rodopsinei # Subfamilia A14 ).
Expresie
Studiile efectuate la șoareci, șobolani și cobai au descoperit că ARN Messenger și proteina EP 1 sunt exprimate în canalele colectoare papilare ale rinichiului, în rinichi, plămâni, stomac, talamus și în neuronii ganglionilor rădăcinii dorsale , precum și în mai mulți siturile sistemului nervos central . Cu toate acestea, expresia EP 1 La om, expresia sa pare a fi mai limitată: receptorii EP 1 au fost detectați în mastocite umane , venele pulmonare, keratinocitele , miometrul și mușchiul neted al colonului.
Liganzi
Activarea liganzilor
Următoarele prostaglandine standard au următoarele potențiale relative în legarea și activarea EP 1 : PGE 2 ≥ PGE1 > PGF2alpha > PGD2 . Receptor de legare de afinitate constantă Disociere K d (adică ligand concentrație necesară pentru a se lega cu 50% din EP disponibile 1 receptori) este de ~ 20 nM și cel al PGE1 ~ 40 pentru receptorul de șoarece și ~ 25 nM pentru PGE2 cu receptorul uman.
Deoarece PGE 2 activează mai mulți receptori prostanoizi și are un timp de înjumătățire scurt in vivo datorită metabolismului său rapid în celule prin oxidare omega și beta oxidare], activatorii selectivi EP 1- metaboliști sunt utili pentru studiul funcției EP 1 și ar putea fi util din punct de vedere clinic pentru tratamentul anumitor boli. Numai un astfel de agonist care este extrem de selectiv în stimularea EP 1 a fost sintetizat și identificat, ONO-D1-OO4. Acest compus are o valoare de legare inhibitorie a K i (vezi Biochimia # Afinitate de legare a receptorului / ligandului ) de 150 nM comparativ cu cea de 25 nM pentru PGE 2 și, prin urmare, este de ~ 5 ori mai slabă decât PGE 2 .
Inhibarea liganzilor
SC51322 (K i = 13,8 nM), GW-848687 (K i = 8,6 nM), ONO-8711, SC-19220, SC-51089 și câțiva alți compuși sintetici dați în următoarea referință citată sunt antagoniști competitivi selectivi pentru EP 1 care au fost utilizate pentru studii pe modele animale de boli umane. Carbacilina, 17-feniltrinorul PGE 1 și alți câțiva compuși testați sunt antagoniști duali EP 1 / EP 3 (cei mai comercializați antagoniști ai receptorilor prostanoizi prezintă o selectivitate slabă a receptorilor).
Mecanismul activării celulare
Cand initial legat la PGE 2 sau alt ligand de stimulare, EP 1 mobilizeaza proteine G care conțin subunitatea alfa Gq (Gαq / 11) - G beta-gamma complex . La rândul lor, aceste două subunități stimulează calea fosfoinozidică 3-kinază care crește nivelurile de Ca 2+ citosolice celulare , reglând astfel căile de semnal celular sensibile la Ca 2+ , care includ, printre altele, cele care promovează activarea anumitor izoforme ale protein kinazei C. Deoarece această creștere a Ca 2+ citosolic poate contracta și celule musculare, EP 1 a fost clasificat ca un tip contractil de receptor prostanoid. Activarea protein kinazelor C se alimentează înapoi la fosforilat și, prin urmare, desensibilizează receptorul EP 1 activat (vezi desensibilizarea omologă, dar poate desensibiliza și alte tipuri de receptori prostanoizi și non-prostanoizi (vezi desensibilizarea heterologă ). Aceste desensibilizări limitează activarea ulterioară a receptorului EP 1 în Concomitent cu mobilizarea acestor căi, EP 1 activat cu ligand stimulează ERK , proteine kinaze p38 activate cu mitogen și căi CREB care conduc la răspunsuri funcționale celulare.
Funcţie
Studiile care utilizează animale modificate genetic pentru a lipsi EP 1 și completate de studii care utilizează tratament cu antagoniști și agoniști ai receptorilor EP 1 indică faptul că acest receptor îndeplinește mai multe funcții. 1) Se mediază hiperalgezia datorită EP1 1 receptorilor localizate în sistemul nervos central , dar suprimă percepția durerii datorate E 1 localizat pe ganglionul rădăcinii dorsale neuroni la sobolani. Astfel, PGE 2 determină creșterea percepției durerii atunci când este administrat în sistemul nervos central, dar inhibă percepția durerii atunci când este administrat sistemic; 2) Ea promovează dezvoltarea cancerului de colon in azoxymethane induse si APC gena knock - out soareci. 3) Promovează hipertensiunea la șoarecii diabetici și șobolanii hipertensivi spontan. 4) Suprimă comportamentul impulsiv indus de stres și disfuncția socială la șoareci prin suprimarea activării semnalizării receptorului Dopaminei D1 și a receptorilor Dopaminei D2 . 5) Îmbunătățește diferențierea limfocitelor de celule T necomandate de fenotipul celulei Th1 și poate favoriza astfel dezvoltarea mai multor răspunsuri inflamatorii decât alergice la stimularea imună la rozătoare. Studiile cu celule umane indică faptul că EP 1 îndeplinește o funcție similară asupra celulelor T. 6) Poate reduce expresia proteinelor de transport sodic-glucoză în membrana apicală sau celulele mucoasei intestinale la rozătoare. 7) Poate fi implicat diferențial în etiologia leziunilor acute ale creierului. Inhibarea farmacologică sau ștergerea genetică a receptorului EP 1 produc efecte benefice sau dăunătoare în modelele de rozătoare ale tulburărilor neurologice, cum ar fi accident vascular cerebral ischemic , convulsii epileptice , leziuni cerebrale induse chirurgical și leziuni cerebrale traumatice .
Studii clinice
Antagoniștii receptorilor EP1 au fost studiați clinic în primul rând pentru a trata hiperalgezia . Au fost dezvoltați numeroși antagoniști EP, inclusiv SC51332, GW-848687X, un medicament care conține benzofuran care a avut o anumită eficacitate în tratarea diferitelor sindroame hiperalgezice la modele animale. Niciunul nu a fost încă raportat a fi util la om.
Vezi si
- Receptorii prostaglandinici
- Receptorii prostanoizi
- Receptorul 2 al prostaglandinei E2 (EP2)
- Receptorul 3 al prostaglandinei E2 (EP3)
- Receptorul 4 al prostaglandinei E2 (EP4)
- Receptorul eicosanoid
Referințe
Lecturi suplimentare
- Coleman RA, Smith WL, Narumiya S (iunie 1994). "Clasificarea Uniunii Internaționale de Farmacologie a receptorilor prostanoizi: proprietăți, distribuție și structură a receptorilor și subtipurile lor". Revizuiri farmacologice . 46 (2): 205-29. PMID 7938166 .
- Lee TY, Watanabe Y (mai 1975). „Un model de regresie neliniar aplicat la comparația axelor-unghiuri ale sistemelor electrocardiografice” . Jurnalul japonez al inimii . 16 (3): 243-56. doi : 10.1536 / ihj.16.243 . PMID 1160156 .
- Duncan AM, Anderson LL, CD Funk, Abramovitz M, Adam M (februarie 1995). „Localizarea cromozomială a familiei genelor receptorilor prostanoizi umani”. Genomică . 25 (3): 740-2. doi : 10.1016 / 0888-7543 (95) 80022-E . PMID 7759114 .
- CD Funk, Furci L, FitzGerald GA, Grygorczyk R, Rochette C, Bayne MA, Abramovitz M, Adam M, Metters KM (decembrie 1993). "Clonarea și exprimarea unui ADNc pentru subtipul EP1 al receptorului E al prostaglandinei umane" . Jurnalul de chimie biologică . 268 (35): 26767–72. doi : 10.1016 / S0021-9258 (19) 74379-8 . PMID 8253813 .
- Kurihara Y, Endo H, Kondo H (ianuarie 2001). "Inducerea IL-6 prin subtipul EP3 al receptorului prostaglandinei E în celulele sinoviale adjuvant-artritice de șobolan". Cercetări asupra inflamației . 50 (1): 1–5. doi : 10.1007 / s000110050716 . PMID 11235015 . S2CID 21908528 .
- Kyveris A, Maruscak E, Senchyna M (martie 2002). "Optimizarea izolării ARN-ului din țesuturile oculare umane și analiza expresiei ARNm a receptorului prostanoid folosind RT-PCR". Viziune moleculară . 8 : 51–8. PMID 11951086 .
- Matsuoka Y, Furuyashiki T, Bito H, Ushikubi F, Tanaka Y, Kobayashi T, Muro S, Satoh N, Kayahara T, Higashi M, Mizoguchi A, Shichi H, Fukuda Y, Nakao K, Narumiya S (aprilie 2003). "Răspunsul hormonului adrenocorticotropic afectat la endotoxina bacteriană la șoareci deficienți în subtipurile EP1 și EP3 ale receptorilor de prostaglandină E" . Lucrările Academiei Naționale de Științe din Statele Unite ale Americii . 100 (7): 4132-7. Bibcode : 2003PNAS..100.4132M . doi : 10.1073 / pnas.0633341100 . PMC 153060 . PMID 12642666 .
- Richards JA, Brueggemeier RW (iunie 2003). „Prostaglandina E2 reglează activitatea și expresia aromatazei în celulele stromale adipoase umane prin două subtipuri distincte de receptori” . Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 88 (6): 2810-6. doi : 10.1210 / jc.2002-021475 . PMID 12788892 .
- Kitamura T, Itoh M, Noda T, Tani K, Kobayashi M, Maruyama T, Kobayashi K, Ohuchida S, Sugimura T, Wakabayashi K (iulie 2003). "Efectele combinate ale antagoniștilor subtipului EP1 și subtipului EP4 ai receptorilor prostaglandinei E asupra tumorigenezei intestinale la șoarecii knobabili ai genei polipozei colen adenomatoase" . Știința cancerului . 94 (7): 618-21. doi : 10.1111 / j.1349-7006.2003.tb01492.x . PMID 12841871 . S2CID 9202306 .
- Moreland RB, Kim N, Nehra A, Goldstein I, Traish A (octombrie 2003). „Receptorii funcționali ai prostaglandinei E (EP) în corpul cavernos al penisului uman” . Jurnalul internațional de cercetare a impotenței . 15 (5): 362-8. doi : 10.1038 / sj.ijir.3901042 . PMID 14562138 .
- Su JL, Shih JY, Yen ML, Jeng YM, Chang CC, Hsieh CY, Wei LH, Yang PC, Kuo ML (ianuarie 2004). „Ciclooxigenaza-2 induce EP1- și HER-2 / Neu-dependent de creștere a factorului de creștere endotelial-C-reglare în sus: un mecanism nou de limfangiogeneză în adenocarcinomul pulmonar” . Cercetarea cancerului . 64 (2): 554-64. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-03-1301 . PMID 14744769 .
- Wu T, Wu H, Wang J, Wang J (martie 2011). „Exprimarea și localizarea celulară a ciclooxigenazelor și a sintagazelor prostaglandinei E în creierul hemoragic” . Journal of Neuroinflammation . 8 : 22. doi : 10.1186 / 1742-2094-8-22 . PMC 3062590 . PMID 21385433 .
- Han C, Wu T (iunie 2005). "Prostaglandina E2 derivată din ciclooxigenază-2 promovează creșterea și invazia celulelor colangiocarcinomului uman prin activarea mediată de receptorul EP1 a receptorului factorului de creștere epidermic și Akt" . Jurnalul de chimie biologică . 280 (25): 24053-63. doi : 10.1074 / jbc.M500562200 . PMID 15855163 .
- Nicola C, Timoșenko AV, Dixon SJ, Lala PK, Chakraborty C (august 2005). „Migrația mediată de receptorul EP1 al trofoblastului extravilos uman din primul trimestru: rolul calciului intracelular și al calpainei” . Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 90 (8): 4736-46. doi : 10.1210 / jc.2005-0413 . PMID 15886234 .
- Han C, Michalopoulos GK, Wu T (aprilie 2006). "Receptorul de prostaglandină E2 EP1 transactivează receptorii EGFR / MET tirozin kinaze și sporește invazivitatea în celulele carcinomului hepatocelular uman". Jurnalul de fiziologie celulară . 207 (1): 261-70. doi : 10.1002 / jcp.20560 . PMID 16331686 . S2CID 8550461 .
- Durrenberger PF, Facer P, Casula MA, Yiangou Y, Gray RA, Chessell IP, Day NC, Collins SD, Bingham S, Wilson AW, Elliot D, Birch R, Anand P (ianuarie 2006). "Receptorul prostanoid EP1 și Cox-2 în nervii umani răniți și un model de șobolan de leziuni nervoase: un studiu pe parcursul timpului" . Neurologie BMC . 6 : 1. doi : 10.1186 / 1471-2377-6-1 . PMC 1361784 . PMID 16393343 .
- Zhao X, Wu T, Chang CF, Wu H, Han X, Li Q, Gao Y, Li Q, Hou Z, Maruyama T, Zhang J, Wang J (mai 2015). "Rolul toxic al receptorului de prostaglandină E2 EP1 după hemoragia intracerebrală la șoareci" . Creier, comportament și imunitate . 46 : 293–310. doi : 10.1016 / j.bbi.2015.02.011 . PMC 4422065 . PMID 25697396 .
- McGraw DW, Mihlbachler KA, Schwarb MR, Rahman FF, Small KM, Almoosa KF, Liggett SB (mai 2006). "Receptorii de prostaglandină-mușchi netezi ai căilor respiratorii-EP1 modulează direct receptorii beta2-adrenergici într-un complex heterodimeric unic" . Jurnalul de investigații clinice . 116 (5): 1400-9. doi : 10.1172 / JCI25840 . PMC 1451203 . PMID 16670773 .
- Horita H, Kuroda E, Hachisuga T, Kashimura M, Yamashita U (iulie 2007). „Inducerea producției de prostaglandină E2 de către factorul inhibitor al leucemiei promovează migrația liniei celulare trofoblaste extraviloase din primul trimestru, HTR-8 / SVneo” . Reproducerea umană . 22 (7): 1801-9. doi : 10.1093 / humrep / dem125 . PMID 17525067 .
linkuri externe
- „Receptori de prostanoizi: EP 1 ” . Baza de date IUPHAR a receptorilor și a canalelor ionice . Uniunea Internațională de Farmacologie de Bază și Clinică.
Acest articol încorporează text din Biblioteca Națională de Medicină a Statelor Unite , care este în domeniul public .