Receptorul dopaminei D 1 -Dopamine receptor D1
Receptorul dopaminei D 1 , cunoscut și sub numele de DRD1. Este unul dintre cele două tipuri de familii de receptori asemănători D1 - receptorii D1 și D5. Este o proteină care la om este codificată de gena DRD1.
Distribuția țesuturilor
Receptorii D1 sunt cel mai abundent tip de receptor de dopamină din sistemul nervos central .
Northern blot și hibridizarea in situ arată că expresia ARNm a DRD1 este cea mai mare în striatul dorsal ( caudat și putamen ) și striatul ventral ( nucleul accumbens și tuberculul olfactiv ).
Niveluri mai mici apar în amigdala basolaterală , cortexul cerebral , sept , talamus și hipotalamus .
Funcţie
Receptorii D1 reglează memoria , învățarea și creșterea neuronilor , sunt, de asemenea, utilizați în sistemul de recompensă și în activitatea locomotorie, mediază unele comportamente și modulează evenimentele mediate de D2 ale receptorilor dopaminei .
Aceștia joacă un rol în dependență facilitând modificările expresiei genice care apar în nucleul accumbens în timpul dependenței.
Sunt cuplați Gs / a și pot stimula neuronii activând indirect proteina kinază dependentă de AMP ciclic .
Producție
Gena DRD1 se exprimă în primul rând în putamenul caudat la om și în putamenul caudat , nucleul accumbens și tuberculul olfactiv la șoarece. Modele de expresie genică din Atlasele cerebrale Allen la șoarece și om pot fi găsite aici .
Liganzi
Există un număr de liganzi selectivi pentru D 1 receptorii. Până în prezent, majoritatea liganzilor cunoscuți se bazează pe dihidrexidină sau pe agonistul prototip tip benzazepină parțială SKF-38393 (un derivat fiind antagonistul prototip tip SCH-23390 ). Receptorul D 1 are un grad ridicat de omologie structurală față de un alt receptor de dopamină, D 5 și ambii leagă medicamente similare. Ca rezultat, niciunul dintre liganzii ortosterici cunoscuți nu este selectiv pentru receptorul D 1 față de receptorul D 5 , dar benzazepinele sunt, în general, mai selective pentru receptorii D 1 și D 5 față de familia asemănătoare cu D 2 . Unele dintre benzazepine au activitate intrinsecă ridicată, în timp ce altele nu. În 2015, primul modulator alosteric pozitiv pentru receptorul D 1 uman a fost descoperit prin screening-ul de mare viteză .
Agoniști
Mai multe D 1 Agoniștii receptorului sunt utilizate clinic. Acestea includ apomorfină , pergolidă , rotigotină și terguridă . Toate aceste medicamente sunt în mod preferențial D 2 -ca receptorilor agoniști. Fenoldopam este un D selectiv 1 receptor agonist parțial , care nu traverseaza sange-creier-bariera si este folosit intravenos în tratamentul hipertensiunii arteriale . Dihydrexidine și adrogolide (ABT-431) (un promedicament al A-86929 cu o mai bună biodisponibilitate ) sunt numai activă central D 1 -ca receptorilor agonistii care au fost studiate clinic la om. Selectivi D 1 agonistilor da efecte antiparkinsoniene profunde la oameni si modele de primate ale PD, și randamentul accesoriu cognitive in multe modele preclinice si cateva studii clinice. Caracteristica cea mai limitativă a dozei este hipotensiunea profundă , dar dezvoltarea clinică a fost în mare parte împiedicată de lipsa biodisponibilității orale și durata scurtă de acțiune. În 2017, Pfizer a făcut publice informații despre agoniștii D 1 selectivi necatecolici acceptabili farmaceutic, care se află în dezvoltare clinică.
Lista de D 1 agoniști ai receptorului
- Derivați de dihidrexidină
- A-86929 - agonist complet cu selectivitate de 14 ori mai mare pentru D 1 asemănători cu receptorii peste D 2
- Dihydrexidine - agonist complet cu selectivitate de 10 ori pentru D 1 asemănători cu receptorii de peste D 2 , care a fost în faza IIa , studiile clinice ca un amplificator cognitiv. De asemenea, a arătat efecte antiparkinson profunde la primatele tratate cu MPTP, dar a cauzat hipotensiune profundă într-un studiu clinic timpuriu cu boala Parkinson . Desi dihydrexidine are semnificativa D 2 proprietăți, este foarte părtinitoare la D 2 receptorii și a fost utilizat pentru prima demonstrație a selectivității funcționale cu receptorii dopaminei.
- Dinapsoline - agonist complet cu selectivitate de 5 ori pentru D 1 asemănători cu receptorii peste D 2
- Dinoxyline - agonist complet cu afinitate aproximativ egală pentru D 1 asemănători și D 2 receptori
- Doxanthrine - agonist complet cu selectivitate de 168 de ori mai mare pentru D 1 asemănători cu receptorii peste D 2
- Derivați benzazepinici
- SKF-81297 - selectivitate de 200 de ori pentru D 1 față de orice alt receptor
- SKF-82958 - Selectivitate de 57 de ori pentru D 1 peste D 2
- SKF-38393 - selectivitate foarte mare pentru D 1 cu afinitate neglijabilă pentru orice alt receptor
- Clozapina - agonist parțial D 1 asemănători cu receptorii
- Fenoldopam - agonist parțial al receptorului D 1 periferic foarte selectiv utilizat clinic ca antihipertensiv
- 6-Br-APB - selectivitate de 90 de ori pentru D 1 peste D 2
- Alții
- Stepholidina - alcaloid cu proprietăți de agonist D1 și antagonist D2, care prezintă efecte antipsihotice
- A-68930
- A-77636
- CY-208243 - activitate agonistă intrinsecă ridicată parțial cu selectivitate moderată pentru D 1 -ca peste D 2 asemănători receptori, membru al ergoline ligand familie ca pergolidă și bromocriptină .
- SKF-89145
- SKF-89626
- 7,8-Dihidroxi-5-fenil-octahidrobenzo [ h ] izochinolină: agonist complet extrem de puternic, cu afinitate ridicată
- Cabergoline - slab D 1 agonism, foarte selectiv pentru D 2 și diferiți receptori ai serotoninei
- Pergolid - (similar cu cabergolina) agonism slab al D 1 , foarte selectiv pentru D 2 și diverși receptori ai serotoninei
Antagoniști
Multe tipice si antipsihotice atipice sunt D 1 antagoniști ai receptorilor , în plus față de D 2 antagoniști ai receptorilor. Nici un alt D 1 antagoniști ai receptorilor au fost aprobate pentru utilizare clinică. Ecopipam este un D selectiv 1 antagonist al receptorilor -ca care a fost studiat clinic la om , în tratamentul unei varietăți de stări, incluzând schizofrenia , abuzul de cocaină , obezitatea , jocurile de noroc patologic și sindromul Tourette , cu eficacitate în unele dintre aceste condiții observate. Medicamentul a produs depresie reversibilă ușoară până la moderată și anxietate în studiile clinice, totuși și încă nu a finalizat dezvoltarea pentru vreo indicație.
Lista de D 1 antagoniști ai receptorilor
- Derivați benzazepinici
- SCH-23.390 - Selectivitate de 100 de ori pentru D 1 peste D 5
- Ecopipam (SCH-39.166) - un antagonist selectiv D 1 / D 5 care a fost dezvoltat ca un medicament anti-obezitate, dar a fost întrerupt
Modulatori
- DETQ - PAM
- LY-3154207 - PAM puternic și subtip selectiv, în studii de fază 2 pentru demența corpului Lewy.
Interacțiuni proteină-proteină
S- a demonstrat că receptorul dopaminei D 1 interacționează cu:
Oligomeri receptori
Cele D 1 Forme de receptor heteromers cu următorii receptori: dopamină D 2 receptorilor , dopamină D 3 receptor , histaminei 3 receptor , μ receptorilor opioizi , ai receptorului NMDA , și adenozina 1 receptorilor .
- Complexul receptorilor D 1 –D 2
- D 1 - H 3 - Complex receptor NMDAR - o țintă pentru a preveni neurodegenerarea
- Complexul receptorului D 1 - D3
- D 1 - Complex receptor NMDAR
- Complexul receptorului D 1 - A 1
Structura
Au fost determinate mai multe structuri CryoEM ale agoniștilor legați de receptorul dopaminei D1 complexat cu proteina Gs heterotrimerică stimulatoare. Agonistul interacționează cu bucla extracelulară 2 și regiunile extracelulare ale helicilor trans-membranare 2, 3, 6 și 7. Interacțiuni între agoniști pe bază de catecol și trei reziduuri de serină trans-membrană, inclusiv funcția S1985.42, S1995.43 și S2025.46 ca microîntrerupătoare care sunt esențiale pentru activarea receptorilor.
Vezi si
Referințe
linkuri externe
- „Receptorii dopaminei: D 1 ” . Baza de date IUPHAR a receptorilor și a canalelor ionice . Uniunea Internațională de Farmacologie de Bază și Clinică.
- Receptori, + dopamină + D1 la Biblioteca Națională de Medicină a SUA Rubricile subiectului medical (MeSH)
Acest articol încorporează text din Biblioteca Națională de Medicină a Statelor Unite , care este în domeniul public .