Autofagie - Autophagy

Acest articol este despre procesul celular. Pentru alte utilizări, consultați Autofagie (dezambiguizare) .
(A) Diagrama procesului de autofagie, care produce structurile autofagozomi, AP și autolizozomi, AL; (B) Micrografie electronică a structurilor autofagice AP și AL din corpul adipos al larvei de muște a fructelor; (C) Autofagozomi marcați fluorescent AP în celulele hepatice de șoareci înfometați.

Autofagia (sau autofagocitoza ) (din greaca veche αὐτόφαγος autóphagos , adică „auto-devorator” și κύτος kýtos , adică „gol”) este degradarea naturală, conservată a celulei care elimină componentele inutile sau disfuncționale printr-un mecanism reglementat dependent de lizozom . Permite degradarea și reciclarea ordonată a componentelor celulare. Deși inițial caracterizată ca o cale de degradare primordială indusă pentru a proteja împotriva foametei, a devenit din ce în ce mai clar că autofagia joacă, de asemenea, un rol major în homeostazia celulelor neinfometate. Defectele autofagiei au fost legate de diferite boli umane, inclusiv neurodegenerarea și cancerul, iar interesul pentru modularea autofagiei ca tratament potențial pentru aceste boli a crescut rapid.

Au fost identificate patru forme de autofagie: macroautofagie , microautofagie , autofagie mediată de chaperonă (CMA) și crinofagie. În macroautofagie (cea mai cercetată formă de autofagie), componentele citoplasmatice (cum ar fi mitocondriile) sunt vizate și izolate de restul celulei într-o veziculă cu membrană dublă cunoscută sub numele de autofagozom , care, în timp, fuzionează cu un lizozom disponibil , aducerea procesului său specializat de gestionare și eliminare a deșeurilor; și în cele din urmă conținutul veziculei (numit acum autolizozom ) este degradat și reciclat. În crinofagie (cea mai puțin cunoscută și cercetată formă de autofagie), granulele secretoare inutile sunt degradate și reciclate.

Mai recent, a fost recunoscut un proces denumit autofagie secretorie care indică faptul că nu toate autofagiile se termină prin degradarea încărcăturii sechestrate, ci că încărcătura specifică poate fi secretată sau excretată din celulă pentru a îndeplini funcții biologice extracelulare, cum ar fi în cazul citokinelor fără lider, alte proteine ​​și marfă citosolică bioactivă, precum și resturi.

În boală, autofagia a fost văzută ca un răspuns adaptiv la stres, promovând supraviețuirea celulei; dar în alte cazuri, se pare că promovează moartea și morbiditatea celulară . În cazul extrem al foametei, defalcarea componentelor celulare promovează supraviețuirea celulară prin menținerea nivelurilor de energie celulară.

Cuvântul „autofagie” a existat și a fost folosit frecvent de la mijlocul secolului al XIX-lea. În utilizarea sa actuală, termenul de autofagie a fost inventat de biochimistul belgian Christian de Duve în 1963, pe baza descoperirii funcțiilor lizozomului. Identificarea genelor legate de autofagie în drojdie în anii 1990 a permis cercetătorilor să deducă mecanismele autofagiei, ceea ce a dus în cele din urmă la acordarea Premiului Nobel pentru fiziologie sau medicină 2016 cercetătorului japonez Yoshinori Ohsumi .

Istorie

Autofagia a fost observată pentru prima dată de Keith R. Porter și elevul său Thomas Ashford la Institutul Rockefeller . În ianuarie 1962, au raportat un număr crescut de lizozomi în celulele hepatice de șobolan după adăugarea de glucagon și că unii lizozomi deplasați spre centrul celulei conțineau alte organite celulare, cum ar fi mitocondriile . Au numit această autoliză după Christian de Duve și Alex B. Novikoff . Cu toate acestea, Porter și Ashford au interpretat în mod greșit datele lor ca formare de lizozomi (ignorând organitele preexistente). Lizozomii nu ar putea fi organite celulare, ci o parte a citoplasmei, cum ar fi mitocondriile , și că enzimele hidrolitice au fost produse de microcorpi. În 1963, Hruban, Spargo și colegii au publicat o descriere ultrastructurală detaliată a „degradării citoplasmatice focale”, care a făcut referire la un studiu german din 1955 privind sechestrarea indusă de leziuni. Hruban, Spargo și colegii săi au recunoscut trei etape continue de maturare a citoplasmei sechestrate la lizozomi și că procesul nu a fost limitat la stările de leziuni care au funcționat în condiții fiziologice pentru „reutilizarea materialelor celulare” și „eliminarea organelor” în timpul diferențierii . Inspirat de această descoperire, de Duve a botezat fenomenele „autofagie”. Spre deosebire de Porter și Ashford, de Duve a conceput termenul ca o parte a funcției lizozomale în timp ce descrie rolul glucagonului ca un inductor major al degradării celulare în ficat. Cu studentul său Russell Deter, el a stabilit că lizozomii sunt responsabili de autofagia indusă de glucagon. Aceasta a fost prima dată când s-a stabilit faptul că lizozomii sunt locurile autofagiei intracelulare.

În anii 1990, mai multe grupuri de oameni de știință au descoperit în mod independent gene legate de autofagie folosind drojdia în devenire . În special, Yoshinori Ohsumi și Michael Thumm au examinat autofagia neselectivă indusă de foamete; între timp, Daniel J. Klionsky a descoperit calea de țintire citoplasmă-vacuol (CVT), care este o formă de autofagie selectivă. Au descoperit curând că, de fapt, priveau în esență aceeași cale, doar din unghiuri diferite. Inițial, genele descoperite de aceste și alte grupuri de drojdie au primit nume diferite (APG, AUT, CVT, GSA, PAG, PAZ și PDD). O nomenclatură unificată a fost susținută în 2003 de cercetătorii drojdiei pentru a utiliza ATG pentru a desemna genele autofagice. Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină 2016 a fost acordat lui Yoshinori Ohsumi, deși unii au subliniat că premiul ar fi putut fi mai cuprinzător.

Domeniul cercetării autofagiei a cunoscut o creștere accelerată la începutul secolului 21. Cunoașterea genelor ATG a oferit oamenilor de știință instrumente mai convenabile pentru a diseca funcțiile autofagiei în sănătatea și bolile umane. În 1999, o descoperire de referință care leagă autofagia de cancer a fost publicată de grupul Beth Levine. Până în prezent, relația dintre cancer și autofagie continuă să fie o temă principală a cercetării autofagiei. Rolurile autofagiei în neurodegenerare și apărare imună au primit, de asemenea, o atenție considerabilă. În 2003, la Waterville a avut loc prima Conferință de cercetare Gordon despre autofagie. În 2005, Daniel J Klionsky a lansat Autophagy , un jurnal științific dedicat acestui domeniu. Prima conferință Keystone Symposia despre autofagie a avut loc în 2007 la Monterey. În 2008, Carol A Mercer a creat o proteină de fuziune BHMT (GST-BHMT), care a arătat fragmentarea specifică a site-ului indusă de înfometare în liniile celulare. Degradarea betainei homocisteină metiltransferază (BHMT), o enzimă metabolică, ar putea fi utilizată pentru a evalua fluxul de autofagie în celulele mamiferelor.

În literatura contemporană, scriitorul brazilian Leonid R. Bózio exprimă autofagia ca o întrebare existențială. Drama psihologică a cărții Tempos Sombrios povestește personaje care își consumă propria viață într-o existență neautentică.

Autofagia mediată macro, micro și Chaperone este mediată de gene asociate autofagiei și de enzimele asociate acestora. Macroautofagia este apoi împărțită în autofagie în vrac și selectivă. În autofagia selectivă se află autofagia organelor; mitofagie, lipofagie, pexofagie, clorofagie, ribofagie și altele.

Macroautofagia este calea principală, utilizată în principal pentru eradicarea organelor celulare deteriorate sau a proteinelor neutilizate . Mai întâi, fagoforul înghite materialul care trebuie degradat, care formează o membrană dublă cunoscută sub numele de autofagozom , în jurul organului marcat pentru distrugere. Autophagosome calatoreste apoi prin citoplasmă celulei la un lizozomi la mamifere, sau vacuole în drojdie și plante, iar siguranța două organite. În lizozom / vacuol, conținutul autofagozomului este degradat prin hidrolaza lizozomală acidă.

Microautofagia , pe de altă parte, implică înghițirea directă a materialului citoplasmatic în lizozom. Acest lucru se întâmplă prin invaginare, adică plierea interioară a membranei lizozomale sau proeminența celulară.

Autofagia mediată de chaperonă sau CMA este o cale foarte complexă și specifică, care implică recunoașterea de către complexul care conține hsc70. Aceasta înseamnă că o proteină trebuie să conțină locul de recunoaștere pentru acestcomplex hsc70 , care îi va permite să se lege de această chaperonă, formând complexul CMA-substrat / chaperonă. Acest complex se mută apoi la proteina lizozomală legată de membrană, care va recunoaște și se va lega de receptorul CMA. După recunoaștere, proteina substratului se desfășoară și este translocată pe membrana lizozomului cu ajutorul chaperonei hsc70 lizozomale. CMA este semnificativ diferit de alte tipuri de autofagie, deoarece translocează materialul proteic într-o manieră și este extrem de selectiv cu privire la ce material traversează bariera lizozomală.

Mitofagia este degradarea selectivă a mitocondriilor de către autofagie. Apare adesea la mitocondriile defecte după deteriorarea sau stresul. Mitofagia promovează rotația mitocondriilor și previne acumularea de mitocondrii disfuncționale care pot duce la degenerescența celulară. Este mediat de Atg32 (în drojdie) și NIX și de regulatorul său BNIP3 la mamifere. Mitofagia este reglată deproteinele PINK1 și parkin . Apariția mitofagiei nu se limitează la mitocondriile deteriorate, ci implică și cele nedeteriorate.

Lipofagia este degradarea lipidelor de către autofagie, o funcție care s-a demonstrat că există atât în ​​celulele animale, cât și în cele fungice. Cu toate acestea, rolul lipofagiei în celulele vegetale rămâne evaziv. În lipofagie ținta sunt structurile lipidice numite picături lipidice (LD), „organite” sferice cu un miez de triacilgliceroli (TAG) și un strat unic de fosfolipide și proteine ​​de membrană . În celulele animale, principala cale lipofagică este prin înghițirea LD de către fagofor, macroautofagie. Pe de altă parte, în celulele fungice, microplipofagia constituie calea principală și este studiată în special în drojdia Saccharomyces cerevisiae în curs de înmugurire . Lipofagia a fost descoperită pentru prima dată la șoareci și publicată în 2009.

Interacțiune vizată între agenții patogeni bacterieni și autofagia gazdei

Autofagia vizează proteinele specifice genului, deci proteinele ortoloage care împărtășesc omologia secvenței între ele sunt recunoscute ca substraturi de o anumită proteină care vizează autofagia. Există o complementaritate a autofagiei care vizează proteinele care pot crește riscul de infecție la mutație. Lipsa suprapunerii dintre țintele celor 3 proteine ​​autofagice și suprapunerea mare din punct de vedere al genurilor arată că autofagia ar putea viza diferite seturi de proteine ​​bacteriene de la același agent patogen. Pe de o parte, redundanța în direcționarea către același gen este benefică pentru recunoașterea robustă a agentului patogen. Dar, pe de altă parte, complementaritatea proteinelor bacteriene specifice ar putea face gazda mai susceptibilă la tulburări cronice și infecții dacă gena care codifică una dintre proteinele care vizează autofagia devine mutantă, iar sistemul de autofagie este supraîncărcat sau suferă alte defecțiuni. Mai mult, autofagia vizează factorii de virulență și factorii de virulență responsabili de funcții mai generale, cum ar fi achiziția de nutrienți și motilitatea, sunt recunoscuți de mai multe autofagii care vizează proteinele. Și factorii de virulență specializați, cum ar fi autolisinele și proteinele de sechestrare a fierului, sunt potențial recunoscuți în mod unic de o singură proteină care vizează autofagia. Proteinele autofagice CALCOCO2 / NDP52 și MAP1LC3 / LC3 pot fi evoluat în mod specific pentru a viza agenți patogeni sau proteine ​​patogene pentru degradarea autofagică. În timp ce SQSTM1 / p62 vizează mai multe proteine ​​bacteriene generice care conțin un motiv țintă, dar nu sunt legate de virulență.

Pe de altă parte, proteinele bacteriene din diferite genuri patogene sunt, de asemenea, capabile să moduleze autofagia. Există modele specifice genului în fazele autofagiei care sunt potențial reglementate de un anumit grup de patogeni. Unele faze de autofagie pot fi modulate numai de agenți patogeni anumiți, în timp ce unele faze sunt modulate de mai mulți genuri de agenți patogeni. Unele dintre proteinele bacteriene legate de interacțiune au activitate proteolitică și post-translațională, cum ar fi fosforilarea și ubiquitinarea și pot interfera cu activitatea proteinelor autofagice.

Biologie moleculara

Autofagia este executată de gene legate de autofagie (Atg). Înainte de 2003, au fost folosite zece sau mai multe nume, dar după acest moment a fost concepută o nomenclatură unificată de cercetătorii în autofagie fungică. ATG sau ATG înseamnă autofagie. Nu specifică gena sau o proteină.

Primele gene autofagice au fost identificate prin ecrane genetice efectuate în Saccharomyces cerevisiae . După identificarea lor, acele gene au fost caracterizate funcțional și ortologii lor într-o varietate de organisme diferite au fost identificați și studiați. Astăzi, treizeci și șase de proteine ​​Atg au fost clasificate ca fiind deosebit de importante pentru autofagie, dintre care 18 aparțin mecanismului de bază

La mamifere, detectarea aminoacizilor și semnale suplimentare, cum ar fi factorii de creștere și speciile reactive de oxigen, reglează activitatea protein kinazelor mTOR și AMPK . Aceste două kinaze reglează autofagia prin fosforilarea inhibitoare a kinazelor de tip Unc-51 ULK1 și ULK2 (omologi de mamifere din Atg1). Inducerea autofagiei are ca rezultat defosforilarea și activarea kinazelor ULK. ULK face parte dintr-un complex proteic care conține Atg13 , Atg101 și FIP200 . ULK fosforilează și activează Beclin-1 (omolog de mamifere de Atg6 ), care face parte, de asemenea, dintr-un complex proteic. Complexul Beclin-1 inductibil de autofagie conține proteinele PIK3R4 ( p150 ), Atg14L și 3-fosfat kinaza (PI (3) K) Vps34 a fosfatidilinozitolului de clasa III . Complexele active ULK și Beclin-1 se re-localizează la locul inițierii autofagozomului, fagoforul, unde ambele contribuie la activarea componentelor autofagiei din aval.

Odată activ, VPS34 fosforilează fosfatidilinozitolul lipidic pentru a genera 3-fosfat fosfatidilinozitol (PtdIns (3) P) pe suprafața fagoforului. PtdIns (3) P generat este utilizat ca punct de andocare pentru proteinele care adăpostesc un motiv de legare PtdIns (3) P. WIPI2 , o proteină de legare PtdIns (3) P a familiei de proteine ​​WIPI (proteina WD-repeat care interacționează cu fosfoinozitide), s-a dovedit recent că se leagă fizic la Atg16L1 . Atg16L1 este un membru al unui complex proteic de tip E3 implicat într-unul din cele două sisteme de conjugare asemănătoare ubiquitinei esențiale pentru formarea autofagozomilor. Legarea sa de către WIPI2 îl recrutează la fagofor și îi mediază activitatea.

Primul dintre cele două sisteme de conjugare asemănătoare ubiquitinei implicate în autofagie leagă covalent proteina de tip ubiquitină Atg12 la Atg5 . Proteina conjugată rezultată se leagă apoi la Atg16L1 pentru a forma un complex de tip E3 care funcționează ca parte a celui de-al doilea sistem de conjugare asemănător cu ubiquitina. Acest complex leagă și activează Atg3 , care atașează covalent omologi de mamifere ai proteinelor de drojdie asemănătoare ubiquitinei ATG8 ( LC3A-C , GATE16 și GABARAPL1-3), cele mai studiate fiind proteinele LC3, la fosfatidiletanolamina lipidică (PE) de la suprafață de autofagozomi. LC3 lipidat contribuie la închiderea autofagozomilor și permite ancorarea anumitor încărcături și proteine ​​adaptoare, cum ar fi Sequestosome-1 / p62 . Autofagozomul complet fuzionează apoi cu un lizozom prin acțiunile mai multor proteine, inclusiv SNARE și UVRAG . După fuziune, LC3 este reținut pe partea interioară a veziculei și degradat împreună cu încărcătura, în timp ce moleculele LC3 atașate la partea exterioară sunt despicate de Atg4 și reciclate. Conținutul autolizozomului este degradat ulterior, iar blocurile lor sunt eliberate din vezicula prin acțiunea permeazelor .

Sirtuina 1 (SIRT1) stimulează autofagia prin prevenirea acetilării proteinelor (prin deacetilare) necesare pentru autofagie, așa cum s-a demonstrat în celulele cultivate și în țesuturile embrionare și neonatale. Această funcție oferă o legătură între expresia sirtuinei și răspunsul celular la nutrienți limitați datorită restricției calorice.

Funcții

Înfometarea nutrienților

Autofagia are roluri în diferite funcții celulare. Un exemplu particular este în drojdii, unde foamea nutrienților induce un nivel ridicat de autofagie. Acest lucru permite degradarea proteinelor inutile și reciclarea aminoacizilor pentru sinteza proteinelor esențiale pentru supraviețuire. În eucariotele superioare, autofagia este indusă ca răspuns la epuizarea nutrienților care apare la animale la naștere după întreruperea alimentării trans-placentare, precum și a celulelor și țesuturilor cultivate cu nutrienți înfometați. Celulele de drojdie mutante care au o capacitate autofagică redusă pier rapid în condiții cu deficit nutritiv. Studiile asupra mutanților apg sugerează că autofagia prin corpuri autofagice este indispensabilă degradării proteinelor în vacuole în condiții de foame și că cel puțin 15 gene APG sunt implicate în autofagie în drojdie. O genă cunoscută sub numele de ATG7 a fost implicată în autofagia mediată de nutrienți, deoarece studiile la șoareci au arătat că autofagia indusă de foamete a fost afectată la șoarecii cu deficiență de atg7 .

Xenofagie

În microbiologie, xenofagia este degradarea autofagică a particulelor infecțioase. Mașinile autofagice celulare joacă, de asemenea, un rol important în imunitatea înnăscută. Agenții patogeni intracelulari, cum ar fi Mycobacterium tuberculosis (bacteria care este responsabilă pentru tuberculoză ) sunt vizați pentru degradare de către același mecanism celular și mecanisme de reglare care vizează mitocondriile gazdei pentru degradare. De altfel, aceasta este o dovadă suplimentară a ipotezei endosimbiotice . Acest proces duce în general la distrugerea microorganismului invaziv , deși unele bacterii pot bloca maturarea fagozomilor în organite degradante numite fagolizozomi . Stimularea autofagiei în celulele infectate poate ajuta la depășirea acestui fenomen, restabilind degradarea agentului patogen.

Infecţie

Se crede că virusul stomatitei veziculare este preluat de autofagozom din citosol și translocat către endozomi, unde detectarea are loc printr-un receptor de recunoaștere a modelelor numit receptor 7 cu taxă , detectând ARN monocatenar . După activarea receptorului asemănător cu taxa, se inițiază cascade de semnalizare intracelulară, ceea ce duce la inducerea interferonului și a altor citokine antivirale . Un subset de viruși și bacterii subvertizează calea autofagică pentru a-și promova propria replicare. Galectina-8 a fost identificată recent ca un „receptor de pericol” intracelular, capabil să inițieze autofagie împotriva agenților patogeni intracelulari. Când galectina-8 se leagă de un vacuol deteriorat , recrutează un adaptor de autofagie, cum ar fi NDP52, conducând la formarea unui autofagozom și degradarea bacteriană.

Mecanism de reparare

Autofagia degradează organele, membranele celulare și proteinele deteriorate, iar autofagia insuficientă este considerată a fi unul dintre principalele motive pentru acumularea celulelor deteriorate și îmbătrânirea . Autofagia și regulatorii autofagiei sunt implicați ca răspuns la leziunile lizozomale, adesea direcționate de galectine precum galectina-3 și galectina-8 . La rândul lor, aceștia recrutează receptori precum TRIM16 și NDP52 și afectează direct activitatea mTOR și AMPK , în timp ce mTOR și AMPK inhibă și activează autofagia, respectiv.

Moarte celulară programată

Unul dintre mecanismele morții celulare programate (PCD) este asociat cu apariția autofagozomilor și depinde de proteinele autofagice. Această formă de moarte celulară corespunde cel mai probabil unui proces care a fost definit morfologic ca PCD autofagic. O întrebare care apare constant este însă dacă activitatea autofagică în celulele pe moarte este cauza morții sau este de fapt o încercare de a o preveni. Studiile morfologice și histochimice nu au dovedit până acum o relație cauzală între procesul autofagic și moartea celulară. De fapt, au existat recent argumente puternice conform cărora activitatea autofagică în celulele pe moarte ar putea fi de fapt un mecanism de supraviețuire. Studiile privind metamorfozarea insectelor au arătat celulele care suferă o formă de PCD care apare distinctă de alte forme; acestea au fost propuse ca exemple de moarte a celulelor autofagice. Studii recente farmacologice și biochimice au propus că supraviețuirea și autofagia letală se pot distinge prin tipul și gradul de semnalizare reglatoare în timpul stresului, în special după infecția virală. Deși promițătoare, aceste descoperiri nu au fost examinate în sistemele non-virale.

Exercițiu

Autofagia este esențială pentru homeostazia bazală ; este, de asemenea, extrem de important în menținerea homeostaziei musculare în timpul exercițiului fizic. Autofagia la nivel molecular este doar parțial înțeleasă. Un studiu al șoarecilor arată că autofagia este importantă pentru cerințele în continuă schimbare ale nevoilor lor nutriționale și energetice, în special prin căile metabolice ale catabolismului proteinelor. Într-un studiu din 2012 realizat de Universitatea din Texas Southwestern Medical Center din Dallas , șoarecii mutanți (cu o mutație knock-in a siturilor de fosforilare BCL2 pentru a produce descendenți care au arătat niveluri normale de autofagie bazală, dar au fost deficienți în autofagia indusă de stres) pentru a contesta această teorie. Rezultatele au arătat că, în comparație cu un grup de control, acești șoareci au ilustrat o scădere a rezistenței și o modificare a metabolismului glucozei în timpul exercițiului acut.

Un alt studiu a demonstrat că fibrele musculare scheletice ale șoarecilor knockout colagen VI au prezentat semne de degenerare datorită insuficienței autofagiei care a dus la acumularea de mitocondrii deteriorate și la moartea excesivă a celulelor . Cu toate acestea, autofagia indusă de efort nu a avut succes; dar când autofagia a fost indusă artificial după exerciții, acumularea de organite deteriorate în fibrele musculare deficitare în colagen VI a fost prevenită și s-a menținut homeostazia celulară. Ambele studii demonstrează că inducerea autofagiei poate contribui la efectele metabolice benefice ale exercițiilor fizice și că este esențială în menținerea homeostaziei musculare în timpul efortului, în special în fibrele de colagen VI.

Munca la Institutul de biologie celulară, Universitatea din Bonn, a arătat că un anumit tip de autofagie, adică autofagia selectivă asistată de chaperonă (CASA) , este indusă în contractarea mușchilor și este necesară pentru menținerea sarcomerului muscular sub tensiune mecanică. Complexul CASA chaperone recunoaște componentele citoscheletului deteriorate mecanic și direcționează aceste componente printr-o cale de sortare autofagică dependentă de ubiquitină către lizozomi pentru eliminare. Acest lucru este necesar pentru menținerea activității musculare.

Osteoartrita

Deoarece autofagia scade odată cu vârsta și vârsta este un factor major de risc pentru osteoartrita , este sugerat rolul autofagiei în dezvoltarea acestei boli. Proteinele implicate în autofagie sunt reduse odată cu înaintarea în vârstă, atât în cartilajul articular uman, cât și în cel al șoarecilor . Leziunile mecanice ale explanților de cartilaj din cultură au redus, de asemenea, proteinele autofagice. Autofagia este activată în mod constant în cartilajul normal, dar este compromisă odată cu vârsta și precede moartea celulelor cartilajului și deteriorarea structurii. Astfel, autofagia este implicată într-un proces normal de protecție ( condroprotecție ) în articulație.

Cancer

Cancerul apare adesea atunci când sunt perturbate mai multe căi diferite care reglează diferențierea celulară. Autofagia joacă un rol important în cancer - atât în ​​protejarea împotriva cancerului, cât și în potențialul său de a contribui la creșterea cancerului. Autofagia poate contribui la cancer prin promovarea supraviețuirii celulelor tumorale care au fost înfometate sau care degradează mediatori apoptotici prin autofagie: în astfel de cazuri, utilizarea inhibitorilor stadiilor tardive ale autofagiei (cum ar fi clorochina ), pe celulele care utilizează autofagia pentru supraviețuiește, crește numărul de celule canceroase ucise de medicamentele antineoplazice.

Rolul autofagiei în cancer este unul care a fost extrem de cercetat și revizuit. Există dovezi care subliniază rolul autofagiei atât ca supresor tumoral, cât și ca factor de supraviețuire a celulelor tumorale. Cercetări recente au arătat, totuși, că autofagia este mai probabil să fie folosită ca supresor tumoral conform mai multor modele.

Supresor tumoral

S-au făcut mai multe experimente cu șoareci și Beclin1, o proteină care reglează autofagia. Când gena Beclin1 a fost modificată pentru a fi heterozigotă (Beclin 1 +/-), șoarecii s-au dovedit a fi predispuși la tumori. Cu toate acestea, când Beclin1 a fost supraexprimat, dezvoltarea tumorii a fost inhibată. Trebuie acordată atenție atunci când se interpretează fenotipurile mutanților beclin și se atribuie observațiile unui defect al autofagiei, cu toate acestea: Beclin1 este în general necesar pentru producția de fosfatidilinozitol 3- fosfat și, ca atare, afectează numeroase funcții lizozomale și endosomale, inclusiv endocitoza și degradarea endocitică a receptorii factorului de creștere. În sprijinul posibilității ca Beclin1 să afecteze dezvoltarea cancerului printr-o cale independentă de autofagie este faptul că factorii de bază ai autofagiei care nu se știe că afectează alte procese celulare și cu siguranță nu se știe că afectează proliferarea celulară și moartea celulară, cum ar fi Atg7 sau Atg5 , prezintă un fenotip mult diferit atunci când gena respectivă este eliminată, care nu include formarea tumorii. În plus, eliminarea completă a Beclin1 este letală embrionară, în timp ce eliminarea Atg7 sau Atg5 nu este.

Necroza și inflamația cronică s-au dovedit a fi limitate prin autofagie, care ajută la protejarea împotriva formării celulelor tumorale.

Supraviețuirea celulelor tumorale

Alternativ, sa demonstrat că autofagia joacă un rol important în supraviețuirea celulelor tumorale. În celulele canceroase, autofagia este utilizată ca o modalitate de a face față stresului asupra celulei. Inducerea autofagiei de către miRNA-4673, de exemplu, este un mecanism pro-supraviețuire care îmbunătățește rezistența celulelor canceroase la radiații. Odată ce aceste gene legate de autofagie au fost inhibate, moartea celulară a fost potențată. Creșterea energiei metabolice este compensată de funcțiile de autofagie. Aceste stresuri metabolice includ hipoxia, privarea de nutrienți și o creștere a proliferării. Aceste stresuri activează autofagia pentru a recicla ATP și a menține supraviețuirea celulelor canceroase. S-a demonstrat că autofagia permite creșterea continuă a celulelor tumorale prin menținerea producției de energie celulară. Prin inhibarea genelor autofagice în aceste celule tumorale, s-a constatat regresia tumorii și supraviețuirea extinsă a organelor afectate de tumori. Mai mult, s-a demonstrat că inhibarea autofagiei sporește eficiența terapiilor anticanceroase.

Mecanismul morții celulare

Celulele care suferă o cantitate extrem de moarte celulară experiență de stres , fie prin apoptoza sau necroza . Activarea prelungită a autofagiei duce la o rată mare de rotație a proteinelor și a organelor. O rată ridicată peste pragul de supraviețuire poate ucide celulele canceroase cu un prag apoptotic ridicat. Această tehnică poate fi utilizată ca tratament terapeutic pentru cancer.

Țintă terapeutică

Noile evoluții în cercetare au descoperit că autofagia țintită poate fi o soluție terapeutică viabilă în combaterea cancerului. După cum sa discutat mai sus, autofagia joacă atât un rol în suprimarea tumorii, cât și supraviețuirea celulelor tumorale. Astfel, calitățile autofagiei pot fi folosite ca strategie de prevenire a cancerului. Prima strategie este de a induce autofagia și de a spori atributele de suprimare a tumorii. A doua strategie este de a inhiba autofagia și astfel de a induce apoptoza.

Prima strategie a fost testată prin examinarea efectelor antitumorale răspuns-doză în timpul terapiilor induse de autofagie. Aceste terapii au arătat că autofagia crește într-o manieră dependentă de doză. Acest lucru este direct legat de creșterea celulelor canceroase și într-o manieră dependentă de doză. Aceste date susțin dezvoltarea terapiilor care vor încuraja autofagia. În al doilea rând, inhibarea căilor proteice cunoscute direct pentru a induce autofagia poate servi și ca terapie anticancerigenă.

A doua strategie se bazează pe ideea că autofagia este un sistem de degradare a proteinelor utilizat pentru menținerea homeostaziei și constatările că inhibarea autofagiei duce adesea la apoptoză. Inhibarea autofagiei este mai riscantă, deoarece poate duce la supraviețuirea celulei în loc de moartea celulară dorită.

Regulatori negativi ai autofagiei

Regulatorii negativi ai autofagiei, cum ar fi mTOR , cFLIP , EGFR și (GAPR-1) sunt orchestrați pentru a funcționa în diferite etape ale cascadei de autofagie. Produsele finale ale digestiei autofagice pot servi și ca mecanism de reglare a feedback-ului negativ pentru a opri activitatea prelungită.

Interfața dintre inflamație și autofagie

Regulatorii autofagiei controlează regulatorii inflamației și invers. Celulele organismelor vertebrate activează în mod normal inflamația pentru a spori capacitatea sistemului imunitar de a elimina infecțiile și de a iniția procesele care restabilesc structura și funcția țesuturilor. Prin urmare, este esențial să reglezi mecanismele de îndepărtare a resturilor celulare și bacteriene la principalii factori care reglează inflamația. celula răspunde la un mic mediu în schimbare. Proteinele care controlează inflamația și autofagia formează o rețea critică pentru funcțiile țesuturilor, care este neregulată în cancer: în celulele canceroase, proteinele exprimate aberant și mutante cresc dependența supraviețuirii celulare de rețeaua „reîncărcată” a sistemelor proteolitice care protejează celulele maligne din proteinele apoptotice și din recunoașterea de către sistemul imunitar. Acest lucru face ca celulele canceroase să fie vulnerabile la intervenția asupra regulatorilor autofagiei.

boala Parkinson

Boala Parkinson este o tulburare neurodegenerativă cauzată parțial de moartea celulară a creierului și a celulelor stem ale creierului în multe nuclee, cum ar fi substantia nigra . Boala Parkinson se caracterizează prin incluziunile unei proteine ​​numite alfa-synuclien (corpuri Lewy) în neuronii afectați pe care celulele nu le pot descompune. Se consideră că dereglarea căii autofagice și mutația alelelor care reglează autofagia provoacă boli neurodegenerative. Autofagia este esențială pentru supraviețuirea neuronală. Fără o autofagie eficientă, neuronii adună agregate de proteine ​​ubiquitinate și se degradează. Proteinele ubiquitinate sunt proteine ​​care au fost etichetate cu ubiquitină pentru a se degrada. Mutațiile alelelor de sinucleină duc la creșterea pH-ului lizozomilor și la inhibarea hidrolazei. Ca urmare, capacitatea de degradare a lizozomilor este redusă. Există mai multe mutații genetice implicate în boală, inclusiv pierderea funcției PINK1 și Parkin . Pierderea funcției în aceste gene poate duce la acumularea mitocondrială deteriorată și la agregatele proteice decât poate duce la degenerescența celulară. Mitocondriile sunt implicate în boala Parkinson. În boala Parkinson idiopatică, boala este cauzată frecvent de mitocondriile disfuncționale, de stresul oxidativ celular, de modificările autofagice și de agregarea proteinelor. Acestea pot duce la umflare mitocondrială și depolarizare.

Diabetul de tip 2

Activitatea excesivă a formei de crinofagie a autofagiei în celulele beta producătoare de insulină ale pancreasului ar putea reduce cantitatea de insulină disponibilă pentru secreție, ducând la diabetul de tip 2 .

Semnificația autofagiei ca țintă de droguri

Deoarece dereglarea autofagiei este implicată în patogeneza unei game largi de boli, se depun eforturi mari pentru a identifica și caracteriza molecule mici sintetice sau naturale care o pot regla.

Vezi si

Referințe

Lecturi suplimentare

linkuri externe