CD38 - CD38
CD38 ( grup de diferențiere 38), cunoscut și sub numele de ADP riboză hidrolază ciclică, este o glicoproteină care se găsește pe suprafața multor celule imune (celule albe din sânge ), inclusiv limfocite CD4 + , CD8 + , B și celule naturale ucigătoare . CD38 funcționează, de asemenea, în aderența celulelor , transducția semnalului și semnalizarea calciului .
La om, proteina CD38 este codificată de gena CD38 care se află pe cromozomul 4 . CD38 este un paralog al CD157 , care este, de asemenea, localizat pe cromozomul 4 (4p15) la om.
Istoric și distribuția țesuturilor
CD38 a fost identificat pentru prima dată în 1980 ca un marker de suprafață ( grup de diferențiere ) al limfocitelor celulare timus . În 1992 a fost descris suplimentar ca un marker de suprafață pe celulele B , monocite și celule naturale ucigașe (celule NK). Cam în același timp, s-a descoperit că CD38 nu este pur și simplu un marker al tipurilor de celule, ci un activator al celulelor B și celulelor T. În 1992 s-a descoperit activitatea enzimatică a CD38, având capacitatea de a sintetiza al doilea mesager care eliberează calciu ADP-riboză ciclică (cADPR) și fosfat de adenină dinucleotidic al acidului nicotinic (NAADP).
CD38 se găsește cel mai frecvent pe celulele B din plasmă , urmat de celulele ucigașe naturale, urmat de celulele B și celulele T, apoi urmat de o varietate de tipuri de celule.
Funcţie
CD38 poate funcționa fie ca receptor, fie ca enzimă. Ca receptor, CD38 se poate atașa la CD31 pe suprafața celulelor T , activând astfel acele celule pentru a produce o varietate de citokine .
CD38 este o enzimă multifuncțională care catalizează sinteza ADP ribozei (ADPR) (97%) și a ADP-ribozei ciclice (cADPR) (3%) din NAD + . CD38 este considerat a fi un regulator major al nivelurilor de NAD +, activitatea sa de NADază este mult mai mare decât funcția sa de ADP-ribosil-ciclază: pentru fiecare 100 de molecule de NAD + convertite în riboză ADP generează o moleculă de cADPR. Când acidul nicotinic este prezent în condiții acide, CD38 poate hidroliza nicotinamidă adenină dinucleotid fosfat (NADP +) la NAADP .
Acești produse de reacție sunt esențiale pentru reglarea Ca 2+ intracelulară . CD38 apare nu numai ca un ectoezim pe suprafețele exterioare ale celulei, ci apare și pe suprafața interioară a membranelor celulare, cu fața către citosol îndeplinind aceleași funcții enzimatice.
Se crede că CD38 controlează sau influențează eliberarea neurotransmițătorului în creier prin producerea de cADPR. CD38 din creier permite eliberarea neuropeptidei afiliate oxitocină .
La fel ca CD38, CD157 este un membru al familiei de enzime ADP-ribozil ciclază care catalizează formarea cADPR din NAD +, deși CD157 este un catalizator mult mai slab decât CD38. SARM1 enzima catalizează , de asemenea , formarea de cADPR de la NAD +, dar SARM1 ridica cADPR mult mai eficient decât CD38.
Semnificația clinică
Pierderea funcției CD38 este asociată cu răspunsuri imune afectate, tulburări metabolice și modificări comportamentale, inclusiv amnezie socială posibil legată de autism.
CD31 de pe celulele endoteliale se leagă de receptorul CD38 de pe celulele ucigașe naturale pentru ca acele celule să se atașeze de endoteliu . CD38 pe leucocite care se atașează la CD16 pe celulele endoteliale permite legarea leucocitelor de pereții vaselor de sânge și trecerea leucocitelor prin pereții vaselor de sânge .
Citeronul interferon gamma și lipopolizaharida componentelor bacteriene Gram negative ale peretelui celular induc expresia CD38 pe macrofage . Interferonul gamma induce puternic expresia CD38 pe monocite . Factorul de necroză tumorală citokină induce puternic CD38 pe celulele musculare netede ale căilor respiratorii inducând Ca 2+ mediat de cADPR , crescând astfel contractilitatea disfuncțională care duce la astm .
Proteina CD38 este un marker al activării celulare. A fost legat de infecția cu HIV , leucemii , mieloame , tumori solide, diabet zaharat de tip II și metabolismul osos, precum și de unele afecțiuni determinate genetic.
CD38 crește hiperreaptivitatea contractilității căilor respiratorii, este crescută în plămânii pacienților astmatici și amplifică răspunsul inflamator al mușchiului neted al căilor respiratorii la acești pacienți.
Expresia crescută a CD38 este un marker de diagnostic nefavorabil în leucemia limfocitară cronică și este asociată cu progresia crescută a bolii.
Aplicarea clinică
Inhibitorii CD38 pot fi folosiți ca terapeutici pentru tratamentul astmului.
CD38 a fost utilizat ca marker de prognostic în leucemie .
Daratumumab (Darzalex) care vizează CD38 a fost utilizat în tratamentul mielomului multiplu .
Utilizarea Daratumumab poate interfera cu testele pre- transfuzii de sânge , deoarece CD38 este slab exprimat pe suprafața eritrocitelor . Astfel, un test de screening pentru anticorpi neregulați împotriva antigenelor de celule roșii din sânge sau un test direct de imunoglobulină poate produce rezultate fals pozitive. Acest lucru poate fi eliminat fie prin pretratarea eritrocitelor cu ditiotreitol (DTT), fie prin utilizarea unui agent de neutralizare a anticorpilor anti-CD38, de exemplu, DaraEx.
Nicotinamida ribozidă (NR) și nicotinamida mononucleotidă (NMN) sunt precursori NAD +, dar când se administrează NR sau NMN, CD38 poate degrada acești precursori înainte de a putea intra în celule.
Inhibitori
- Acid cassic (Rhein)
- CD38-IN-78c
- Crizantemină (Kuromanin)
- compus 1ai
- compus 1am
- Daratumumab
- Isatuximab
- Felzartamab (MOR202)
Studii de îmbătrânire
O creștere treptată a CD38 a fost implicată în declinul NAD + odată cu vârsta. Tratamentul șoarecilor bătrâni cu un inhibitor specific CD38, 78c , previne declinul NAD + legat de vârstă. Șoarecii knock-out CD38 au dublul nivelurilor de NAD + și sunt rezistenți la scăderea NAD + asociată vârstei, cu niveluri crescute dramatic de NAD + în organele majore (ficat, mușchi, creier și inimă). Pe de altă parte, șoarecii care supraexprimă CD38 prezintă NAD + și disfuncții mitocondriale reduse .
Se crede că macrofagele sunt principalele responsabile pentru creșterea expresiei CD38 și declinul NAD + legat de vârstă. Macrofagele se acumulează în grăsimea viscerală și în alte țesuturi odată cu vârsta, ducând la inflamații cronice . Secrețiile din celulele senescente induc niveluri ridicate de exprimare a CD38 pe macrofage, care devine cauza majoră a epuizării NAD + odată cu vârsta.
Scăderea NAD + în creier odată cu vârsta se poate datora creșterii CD38 pe astrocite și microglia , ducând la neuroinflamare și neurodegenerare .
Referințe
Lecturi suplimentare
- State DJ, Walseth TF, Lee HC (decembrie 1992). "Asemănări în secvențele de aminoacizi ale Aplysia ADP-ribozil ciclaza și antigenul limfocitar uman CD38". Tendințe în științe biochimice . 17 (12): 495. doi : 10.1016 / 0968-0004 (92) 90337-9 . PMID 1471258 .
- Malavasi F, Funaro A, Roggero S, Horenstein A, Calosso L, Mehta K (martie 1994). „CD38 uman: o glicoproteină în căutarea unei funcții”. Imunologie astăzi . 15 (3): 95-7. doi : 10.1016 / 0167-5699 (94) 90148-1 . PMID 8172650 .
- Guse AH (mai 1999). „ADP-riboză ciclică: un al doilea mesager roman care mobilizează Ca2 +”. Semnalizare celulară . 11 (5): 309-16. doi : 10.1016 / S0898-6568 (99) 00004-2 . PMID 10376802 .
- Funaro A, Malavasi F (1999). "CD38 uman, un receptor de suprafață, o enzimă, o moleculă de adeziune și nu un simplu marker". Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents . 13 (1): 54–61. PMID 10432444 .
- Mallone R, Perin PC (2006). „Autoanticorpi anti-CD38 în tipul? Diabet” . Cercetări și recenzii privind diabetul / metabolismul . 22 (4): 284-94. doi : 10.1002 / dmrr.626 . PMC 2763400 . PMID 16544364 .
- Partidá-Sánchez S, Rivero-Nava L, Shi G, Lund FE (2007). "CD38: o ecto-enzimă la intersecția răspunsurilor imune înnăscute și adaptative". Răscruci de drumuri între imunitatea înnăscută și adaptativă . Progrese în Medicină Experimentală și Biologie. 590 . pp. 171–83 . doi : 10.1007 / 978-0-387-34814-8_12 . ISBN 978-0-387-34813-1. PMID 17191385 .
- Jackson DG, Bell JI (aprilie 1990). "Izolarea unui ADNc care codifică molecula CD38 (T10) umană, o glicoproteină de suprafață celulară cu un model neobișnuit de expresie discontinuă în timpul diferențierii limfocitelor". Jurnal de imunologie . 144 (7): 2811–5. PMID 2319135 .
- Dianzani U, Bragardo M, Buonfiglio D, Redoglia V, Funaro A, Portoles P, Rojo J, Malavasi F, Pileri A (mai 1995). "Modularea interacțiunii laterale CD4 cu moleculele de suprafață ale limfocitelor induse de HIV-1 gp120". Jurnalul European de Imunologie . 25 (5): 1306-11. doi : 10.1002 / eji.1830250526 . PMID 7539755 . S2CID 37717142 .
- Nakagawara K, Mori M, Takasawa S, Nata K, Takamura T, Berlova A, Tohgo A, Karasawa T, Yonekura H, Takeuchi T (1995). "Atribuirea CD38, gena care codifică antigenul leucocitar uman CD38 (ADP-ribozil ciclază / ADP-riboză hidrolază ciclică), la cromozomul 4p15". Citogenetică și genetică celulară . 69 (1-2): 38-9. doi : 10.1159 / 000133933 . PMID 7835083 .
- Tohgo A, Takasawa S, Noguchi N, Koguma T, Nata K, Sugimoto T, Furuya Y, Yonekura H, Okamoto H (noiembrie 1994). "Reziduuri esențiale de cisteină pentru sinteza ciclică ADP-riboză și hidroliză prin CD38" . Jurnalul de chimie biologică . 269 (46): 28555-7. doi : 10.1016 / S0021-9258 (19) 61940-X . PMID 7961800 .
- Takasawa S, Tohgo A, Noguchi N, Koguma T, Nata K, Sugimoto T, Yonekura H, Okamoto H (decembrie 1993). „Sinteza și hidroliza ADP-ribozei ciclice de către antigenul CD38 al leucocitelor umane și inhibarea hidrolizei de către ATP” . Jurnalul de chimie biologică . 268 (35): 26052–4. doi : 10.1016 / S0021-9258 (19) 74275-6 . PMID 8253715 .
- Nata K, Takamura T, Karasawa T, Kumagai T, Hashioka W, Tohgo A, Yonekura H, Takasawa S, Nakamura S, Okamoto H (februarie 1997). "Gena umană care codifică CD38 (ADP-ribozil ciclază / ADP-riboză hidrolază ciclică): organizare, secvență de nucleotide și splicing alternativ". Gene . 186 (2): 285-92. doi : 10.1016 / S0378-1119 (96) 00723-8 . PMID 9074508 .
- Feito MJ, Bragardo M, Buonfiglio D, Bonissoni S, Bottarel F, Malavasi F, Dianzani U (august 1997). "GP 120 derivat din patru tulpini HIV-1 inducătoare de sincițiu induc diferite modele de asociere CD4 cu moleculele de suprafață ale limfocitelor" . Imunologie internațională . 9 (8): 1141-7. doi : 10.1093 / intimm / 9.8.1141 . PMID 9263011 .
- Ferrero E, Malavasi F (octombrie 1997). "CD38 uman, un receptor de leucocite și ectoenzimă, este un membru al unei noi familii de gene eucariote a enzimelor de conversie nicotinamidă adenină dinucleotidă +: omologie structurală extinsă cu genele pentru antigenul 1 al celulei stromale ale măduvei osoase murine și ADP-ribozil ciclaza aplysiană". Jurnal de imunologie . 159 (8): 3858-65. PMID 9378973 .
- Deaglio S, Morra M, Mallone R, Ausiello CM, Prager E, Garbarino G, Dianzani U, Stockinger H, Malavasi F (ianuarie 1998). "CD38 uman (ADP-ribozil ciclaza) este un contra-receptor al CD31, un membru de superfamilie Ig". Jurnal de imunologie . 160 (1): 395-402. PMID 9551996 .
- Yagui K, Shimada F, Mimura M, Hashimoto N, Suzuki Y, Tokuyama Y, Nata K, Tohgo A, Ikehata F, Takasawa S, Okamoto H, Makino H, Saito Y, Kanatsuka A (septembrie 1998). "O mutație cu sens greșit în gena CD38, un factor nou pentru secreția de insulină: asocierea cu diabetul zaharat de tip II la subiecții japonezi și dovezi ale funcției anormale atunci când sunt exprimate in vitro" . Diabetologia . 41 (9): 1024-8. doi : 10.1007 / s001250051026 . PMID 9754820 .
linkuri externe
- CD38 + Antigeni la Biblioteca Națională de Medicină din SUA Titlurile subiectului medical (MeSH)
- Human CD38 genomului localizare si CD38 gena pagina cu detalii in Browser UCSC genomului .
- GeneCard CD38 [1]
- Prezentare generală a tuturor informațiilor structurale disponibile în PDB pentru UniProt : P28907 (ADP-ribozil ciclază / ADP-riboză hidrolază 1 ciclică) la PDBe-KB .