Daratumumab - Daratumumab
| Anticorp monoclonal | |
|---|---|
| Tip | Anticorp întreg |
| Sursă | Uman |
| Ţintă | CD38 |
| Date clinice | |
| Denumiri comerciale | Darzalex |
| AHFS / Drugs.com | Monografie |
| MedlinePlus | a616002 |
| Date despre licență | |
Categoria sarcinii |
|
| Căi de administrare |
Intravenos |
| Codul ATC | |
| Statut juridic | |
| Statut juridic | |
| Identificatori | |
| Numar CAS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Date chimice și fizice | |
| Formulă | C 6466 H 9996 N 1724 O 2010 S 42 |
| Masă molară | 145 391 .67 g · mol −1 |
  (ce este asta?) (verificați)
| |
Daratumumab , vândut sub numele de marcă Darzalex , este un medicament anti-cancer. Se leagă de CD38 , care este supraexprimat în celule de mielom multiple . Daratumumab a fost dezvoltat inițial de Genmab , dar acum este dezvoltat în comun de Genmab împreună cu filiala Johnson & Johnson Janssen Biotech , care a dobândit drepturi de comercializare la nivel mondial a medicamentului de la Genmab.
Daratumumab a primit statutul de medicament de terapie avansată în 2013, pentru mielom multiplu . A primit statutul de medicament orfan pentru mielom multiplu, limfom difuz cu celule B mari , limfom folicular și limfom cu celule de manta .
Utilizări medicale
În noiembrie 2015, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat daratumumab pentru tratamentul mielomului multiplu la persoanele care au primit cel puțin trei terapii anterioare. În mai 2016 daratumumab a fost, de asemenea, aprobat condiționat de Agenția Europeană pentru Medicamente pentru tratamentul mielomului multiplu.
În noiembrie 2016, FDA a aprobat daratumumab în asociere cu lenalidomidă sau bortezomib și dexametazonă pentru tratamentul persoanelor cu mielom multiplu care au primit cel puțin un tratament anterior.
În mai 2018, FDA a extins aprobarea daratumumab pentru utilizare în combinație cu bortezomib, melfalan și prednison pentru a include tratamentul persoanelor cu mielom multiplu nou diagnosticat care nu sunt eligibile pentru transplant de celule stem autologe.
Comisia Europeană a acordat o autorizație de introducere pe piață la 20 mai 2016.
În Uniunea Europeană este indicat ca monoterapie pentru tratamentul adulților cu mielom multiplu recidivant și refractar, al cărui tratament anterior a inclus un inhibitor al proteazomului și un agent imunomodulator și care au demonstrat progresia bolii la ultima terapie.
Efecte secundare
Tratamentul mielomului multiplu cu daratumumab crește potențialul susceptibilității pacientului la infecții bacteriene și virale, din cauza uciderii celulelor naturale ucigașe (care sunt principala apărare a sistemului imunitar înnăscut împotriva virusului). Daratumumab provoacă frecvent reactivarea citomegalovirusului uman (CMV) printr-un mecanism necunoscut. Reacțiile legate de injecție (asemănătoare inflamației) sunt, de asemenea, frecvente.
Interacțiuni
Interferența cu testarea compatibilității sângelui
Daratumumab se poate lega, de asemenea, de CD38 prezent pe celulele roșii din sânge și poate interfera cu testarea de rutină a anticorpilor semnificativi clinic. Oamenii vor arăta un panou de anticorpi panreactivi, inclusiv un control auto pozitiv, care tinde să mascheze prezența oricăror anticorpi semnificativi din punct de vedere clinic. Tratamentul celulelor de tip anticorp cu ditiotreitol (DTT) și repetarea testelor vor anula efectiv legarea daratumumabului de CD38 pe suprafața globulelor roșii; totuși, TDT inactivează / distruge mulți antigeni de pe suprafața celulelor roșii din sânge prin perturbarea legăturilor disulfidice . Singurul sistem antigenic afectat care este asociat cu anticorpi comuni, semnificativi din punct de vedere clinic, este Kell , ceea ce face ca testarea crossmatch cu eritrocite K-negative să fie o alternativă rezonabilă atunci când este indicată transfuzia urgentă. Prin urmare, este recomandabil să faceți un screening de anticorpi de bază și fenotiparea Rh & Kell (tip și ecran) înainte de a începe terapia. Dacă ecranul anticorpului este negativ, continuați cu transfuziile potrivite cu fenotip în timpul terapiei. Dacă ecranul anticorpului este pozitiv, dați sânge specific antigenului negativ. Incompatibilitatea poate persista până la 6 luni după oprirea medicamentului. Mai mult, centrele de transfuzie de sânge ar trebui să fie notificate de rutină atunci când se trimite o astfel de probă.
Interacțiunea cu testarea citometriei în flux
Daratumumab poate interfera, de asemenea, cu evaluarea citometrică în flux a mielomului multiplu, provocând o lipsă aparentă de celule plasmatice.
Farmacologie
Mecanism de acțiune
Daratumumab este un anticorp monoclonal IgG1k îndreptat împotriva CD38 . CD38 este supraexprimat în celule de mielom multiplu. Daratumumab se leagă de o secvență de aminoacizi epitop CD38 diferită de cea a anticorpului monoclonal anti-CD38 isatuximab . Daratumumab se leagă la CD38, cauzând celule la apoptoză prin citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi , citotoxicitate dependentă de complement , inhibarea transferului mitocondrial sau fagocitoză celulară dependentă de anticorpi .
Aceste efecte sunt dependente de mecanismele efectoare ale regiunii cristalizabile ale fragmentelor . Citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi se face prin intermediul celulelor ucigașe naturale .
Spre deosebire de isatuximab, care provoacă apoptoza direct, daratumumabul induce apoptoza doar indirect.
Celulele cu mielom multiplu cu niveluri mai ridicate de CD38 prezintă o liză celulară mai mare mediată de daratumumab decât celulele cu expresie scăzută a CD38. Enzima CD38 are ca rezultat formarea substanței imunosupresoare adenozină , astfel încât eliminarea celulelor care conțin CD38 crește capacitatea sistemului imunitar de a elimina cancerul.
Istorie
Rezultate preliminare încurajatoare au fost raportate în iunie 2012, dintr-un studiu clinic de fază I / II la participanți la mielom multiplu recidivat . Rezultatele actualizate ale studiilor prezentate în decembrie 2012 indică faptul că daratumumab continuă să prezinte o activitate promițătoare anti-mielom cu un singur agent. Un studiu din 2015 a comparat monoterapia cu 8 și 16 mg / kg la intervale lunare cu săptămânale.
Daratumumab a primit statutul de revizuire prioritară de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru mielom multiplu ca terapie combinată (a doua linie).
Studiile de fază III daratumumab pentru mielom multiplu arată o mare promisiune în terapia combinată cu lenalidomidă și dexametazonă , precum și cu bortezomib și dexametazonă .
Referințe
linkuri externe
- „Daratumumab” . Portalul de informații despre droguri . Biblioteca Națională de Medicină din SUA.