Bortezomib - Bortezomib
 | |
 | |
| Date clinice | |
|---|---|
| Denumiri comerciale | Velcade, Chemobort, Bortecad, altele |
| Alte nume | PS-341 |
| AHFS / Drugs.com | Monografie |
| MedlinePlus | a607007 |
| Date despre licență | |
Categoria sarcinii |
|
| Căi de administrare |
Subcutanat , intravenos |
| Codul ATC | |
| Statut juridic | |
| Statut juridic | |
| Date farmacocinetice | |
| Legarea proteinelor | 83% |
| Metabolism | Ficatul , CYP foarte implicat |
| Timp de înjumătățire prin eliminare | 9-15 ore |
| Identificatori | |
| |
| Numar CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Ligand PDB | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.125.601 
|
| Date chimice și fizice | |
| Formulă | C 19 H 25 B N 4 O 4 |
| Masă molară | 384,24 g · mol −1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
| (verifica) | |
Bortezomib , vândut sub denumirea Velcade printre altele, este un medicament anticancer utilizat pentru tratarea mielomului multiplu și a limfomului cu celule de manta . Aceasta include mielom multiplu la cei care au primit și nu au primit anterior tratament. Este utilizat în general împreună cu alte medicamente. Se administrează prin injecție.
Reacțiile adverse frecvente includ greață, diaree, oboseală, trombocite scăzute , febră, amorțeală, globule albe scăzute , dificultăți de respirație, erupții cutanate și dureri abdominale. Alte reacții adverse severe includ tensiunea arterială scăzută , sindromul de liză tumorală , insuficiența cardiacă și sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă . Se încadrează în clasa medicamentelor cunoscută sub numele de inhibitor al proteazomului . Funcționează prin inhibarea proteazomilor , complexe celulare care descompun proteinele.
Bortezomib a fost aprobat pentru uz medical în Statele Unite în 2003 și în Uniunea Europeană în 2004. Se află pe lista de medicamente esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății .
Utilizare medicală
Două studii deschise au stabilit eficacitatea bortezomib (cu sau fără dexametazonă ) în zilele 1,4,8 și 11 dintr-un ciclu de 21 de zile pentru maximum opt cicluri la persoanele puternic pretratate cu mielom multiplu recidivat / refractar. Faza III a demonstrat superioritatea bortezomibului față de un regim cu doză mare de dexametazonă (de exemplu, TTP 6,2 median vs 3,5 luni și supraviețuire la 1 an 80% față de 66%). Noi studii arată că bortezomibul poate ajuta la recuperarea tratamentului cu vincristină în tratamentul leucemiei limfoblastice acute, atunci când se înlocuiește vincristina în acest proces.
Bortezomib a fost, de asemenea, evaluat împreună cu alte medicamente pentru tratamentul mieloamelor multiple la adulți. S-a văzut că bortezomib plus lenalidomidă plus dexametazonă , precum și bortezomib plus melfalan și prednison pot duce la o creștere mare a supraviețuirii fără progresie.
Efecte adverse
Efectele gastro-intestinale (GI) și astenia sunt cele mai frecvente evenimente adverse. Bortezomib este asociat cu neuropatie periferică la 30% dintre oameni, rezultând durere. Acest lucru se poate agrava la persoanele cu neuropatie preexistentă . În plus, mielosupresia care cauzează neutropenie și trombocitopenie poate să apară și să limiteze doza. Cu toate acestea, aceste reacții adverse sunt de obicei ușoare în raport cu transplantul de măduvă osoasă și alte opțiuni de tratament pentru persoanele cu boală avansată. Bortezomib este asociat cu o rată ridicată de zona zoster , deși aciclovirul profilactic poate reduce riscul apariției acestuia.
Efectele secundare oculare precum chalazion sau hordeolum (stye) pot fi mai frecvente la femei și au dus la întreruperea tratamentului. De asemenea, a fost raportată nefrită interstițială acută.
Interacțiuni medicamentoase
S-a constatat că polifenolii derivați din extractul de ceai verde, inclusiv galatul de epigalocatechină (EGCG), despre care se aștepta să aibă un efect sinergic, reduc eficacitatea bortezomibului în experimentele de cultură celulară.
Farmacologie
Structura
Medicamentul este o dipeptidă protejată cu N și poate fi scris ca Pyz-Phe-boroLeu, care înseamnă acid pirazinoic , fenilalanină și leucină cu un acid boronic în locul unui acid carboxilic .
Mecanism
Bor atom în bortezomib leagă situsul catalitic al 26S proteazomul cu afinitate și specificitate mare. În celulele normale, proteazomul reglează expresia și funcționarea proteinelor prin degradarea proteinelor omniprezente și, de asemenea, elimină celula de proteine anormale sau greșite. Datele clinice și preclinice susțin un rol pentru proteazom în menținerea fenotipului nemuritor al celulelor mielomului, iar datele despre cultura celulară și datele de xenogrefă susțin o funcție similară în cancerele tumorale solide. Deși este posibil să fie implicate mai multe mecanisme, inhibarea proteazomului poate preveni degradarea factorilor pro-apoptotici, declanșând astfel moartea celulară programată în celulele neoplazice. Recent, s-a constatat că bortezomibul a provocat o schimbare rapidă și dramatică a nivelurilor de peptide intracelulare care sunt produse de proteazom. Unele peptide intracelulare s-au dovedit a fi biologic active și, prin urmare, efectul bortezomibului asupra nivelurilor de peptide intracelulare poate contribui la efectele biologice și / sau secundare ale medicamentului.
Farmacocinetica și farmacodinamica
După administrarea subcutanată, nivelurile plasmatice maxime sunt de ~ 25-50 nM și acest vârf este susținut timp de 1-2 ore. După injecția intravenoasă, nivelurile plasmatice maxime sunt de ~ 500 nM, dar numai timp de ~ 5 minute, după care nivelurile scad rapid pe măsură ce medicamentul se distribuie țesuturilor (volumul de distribuție este de ~ 500 L). Ambele căi asigură expuneri egale la medicamente și, în general, eficacitate terapeutică comparabilă. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 9-15 ore, iar medicamentul este eliminat în principal prin metabolismul hepatic.
De Farmacodinamica de bortezomib sunt determinate prin cuantificarea proteazom inhibării în celulele mononucleare din sângele periferic prelevate de la persoanele care primesc medicamentul.
Istorie
Bortezomib a fost fabricat inițial în 1995 la Myogenics. Medicamentul (PS-341) a fost testat într-un mic studiu clinic de fază I pe persoane cu mielom multiplu . A fost adus la noi studii clinice de către Millennium Pharmaceuticals în octombrie 1999.
În mai 2003, la șapte ani de la sinteza inițială, bortezomib (comercializat ca Velcade de către Millennium Pharmaceuticals Inc.) a fost aprobat în Statele Unite de către Food and Drug Administration (FDA) pentru utilizare în mielom multiplu, pe baza rezultatelor din SUMMIT Procesul de faza II. În 2008, bortezomibul a fost aprobat în Statele Unite pentru tratamentul inițial al persoanelor cu mielom multiplu. Bortezomib a fost aprobat anterior în 2005, pentru tratamentul persoanelor cu mielom multiplu care au primit cel puțin o terapie anterioară și în 2003, pentru tratamentul mielomului multiplu mai refractar.
Aprobarea din 2008 sa bazat pe un studiu internațional, multicentric, deschis, cu control activ, la persoanele netratate anterior cu mielom multiplu simptomatic. Oamenii au fost randomizați pentru a primi fie nouă cicluri de melfalan oral (M) plus prednison (P), fie MP plus bortezomib. Oamenii au primit M (9 mg / m2) plus prednison (60 mg / m2) zilnic timp de patru zile la fiecare 6 săptămâni sau același program MP cu bortezomib, 1,3 mg / m2 iv în zilele 1, 8, 11, 22, 25, 29 și 32 din fiecare ciclu de 6 săptămâni timp de 4 cicluri, apoi o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni timp de 5 cicluri. Timpul până la progresie (TTP) a fost obiectivul principal de eficacitate. Supraviețuirea globală (OS), supraviețuirea fără progresie (PFS) și rata de răspuns (RR) au fost obiective secundare. Persoanele eligibile aveau vârsta> 65 de ani. Un total de 682 de persoane au fost randomizate: 338 pentru a primi MP și 344 pentru combinația de bortezomib plus MP. Demografia și caracteristicile inițiale ale bolii au fost similare între cele două grupuri.
Studiul a fost oprit în urma unei analize intermediare pre-specificate care arată o îmbunătățire statistic semnificativă a TTP cu adăugarea de bortezomib la MP (mediană 20,7 luni) comparativ cu MP (mediană 15 luni) [HR: 0,54 (IC 95%: 0,42, 0,70) ), p = 0,000002]. OS, PFS și RR au fost, de asemenea, semnificativ superioare pentru combinația bortezomib-MP.
În august 2014, bortezomib a fost aprobat în Statele Unite pentru tratamentul adulților cu mielom multiplu care au răspuns anterior la terapia Velcade și au recidivat cel puțin șase luni după finalizarea tratamentului anterior.
În octombrie 2014, bortezomib a fost aprobat în Statele Unite pentru tratamentul persoanelor care nu au fost tratate cu limfom cu celule de manta (MCL).
Societate și cultură
Economie
În Marea Britanie, NICE a recomandat inițial împotriva Velcade în octombrie 2006, datorită costului său de aproximativ 18.000 de lire sterline pe persoană și deoarece studiile revizuite de NICE au raportat că ar putea extinde speranța de viață cu o medie de șase luni decât tratamentul standard. Cu toate acestea, compania a propus ulterior o reducere a costurilor legată de performanță pentru mielomul multiplu, iar acest lucru a fost acceptat.
Vezi si
- Ixazomib , un inhibitor al proteazomului administrat pe cale orală
- Peter Elliott (farmacolog)
Referințe
linkuri externe
- „Bortezomib” . Portalul de informații despre droguri . Biblioteca Națională de Medicină din SUA.
- „Bortezomib” . Dicționar de droguri NCI . Institutul Național al Cancerului.
- „Bortezomib” . Institutul Național al Cancerului . 5 octombrie 2006.