CTLA-4 - CTLA-4
CTLA4 sau CTLA-4 ( proteina 4 asociată cu limfocitele T citotoxice ), cunoscut și sub numele de CD152 ( grup de diferențiere 152), este un receptor de proteine care funcționează ca punct de control imun și reglează în jos răspunsurile imune . CTLA4 este exprimat în mod constitutiv în celulele T reglatoare, dar doar reglate în sus în celulele T convenționale după activare - un fenomen care este deosebit de notabil în cazurile de cancer. Acționează ca un comutator „oprit” atunci când este legat de CD80 sau CD86 pe suprafața celulelor care prezintă antigen .
Proteina CTLA-4 este codificată de gena Ctla4 la șoareci și de gena CTLA4 la om.
Istorie
CTLA-4 a fost identificat pentru prima dată în 1991 ca al doilea receptor pentru ligandul de costimulare a celulelor T B7 (Bashyam, 2007). În noiembrie 1995, laboratoarele Tak Wah Mak și Arlene H. Sharpe și-au publicat în mod independent descoperirile privind descoperirea funcției CTLA-4 ca un regulator negativ al activării celulelor T, prin eliminarea genei la șoareci. Studiile anterioare din mai multe laboratoare au folosit metode care nu puteau defini definitiv funcția CTLA-4 și erau contradictorii.
Funcţie
CTLA4 este un membru al superfamilia imunoglobulinelor care este exprimată prin activate celulele T și transmite un semnal inhibitor pentru celulele T . CTLA4 este omolog cu proteina co-stimulatoare a celulelor T, CD28 , și ambele molecule se leagă de CD80 și CD86 , numite și B7-1 și respectiv B7-2, pe celulele care prezintă antigen. CTLA-4 leagă CD80 și CD86 cu o afinitate și o aviditate mai mari decât CD28, permițându-i astfel să depășească CD28 pentru liganzii săi. CTLA4 transmite un semnal inhibitor către celulele T, în timp ce CD28 transmite un semnal stimulator. CTLA4 se găsește și în celulele T reglatoare (Tregs) și contribuie la funcția lor inhibitoare. Activarea celulelor T prin receptorul de celule T și CD28 duce la o expresie crescută a CTLA-4.
Mecanismul prin care CTLA-4 acționează în celulele T rămâne oarecum controversat. Dovezile biochimice au sugerat că CTLA-4 recrutează o fosfatază către receptorul de celule T (TCR), atenuând astfel semnalul. Această lucrare rămâne neconfirmată în literatură de la prima sa publicare. Lucrări mai recente au sugerat că CTLA-4 poate funcționa in vivo prin captarea și îndepărtarea CD80 și CD86 din membranele celulelor care prezintă antigen, făcându-le astfel indisponibile pentru declanșarea CD28.
În plus, s-a constatat că interacțiunea celulă dendritică (DC) - Treg provoacă sechestrarea Fascin-1 , o proteină de grupare a actinei esențială pentru formarea sinapselor imunologice și înclină polarizarea actinei dependente de Fascin-1 în antigenul care prezintă DC către Zona de adeziune a celulei Treg. Deși este reversibilă după decuplarea celulelor T reglatoare, această sechestrare a componentelor esențiale ale cito-scheletului determină o stare letargică a DC-urilor, ducând la amorsarea celulelor T reduse. Acest lucru sugerează că supresia imună mediată de Treg este un proces în mai multe etape. În plus față de interacțiunea CTLA-4 CD80 / CD86, polarizarea fascinantă a citoscheletului către sinapsă imună DC-Treg poate juca un rol esențial.
CTLA-4 poate funcționa, de asemenea, prin modularea motilității celulare și / sau a semnalizării prin PI3 kinază. Studii timpurii de microscopie multiphotonă, observând motilitatea celulelor T în ganglionii limfatici intacti, par să dea dovezi pentru așa-numitul „model de semnalizare cu stop invers”. În acest model CTLA-4 inversează „semnalul de oprire” indus de TCR necesar pentru contactul ferm între celulele T și celulele care prezintă antigen (APC). Cu toate acestea, aceste studii au comparat celulele pozitive CTLA-4, care sunt celule predominant reglatoare și sunt cel puțin parțial activate, cu celule T naive CTLA-4 negative. Disparitatea acestor celule în multiple privințe poate explica unele dintre aceste rezultate. Alte grupuri care au analizat efectul anticorpilor împotriva CTLA-4 in vivo au concluzionat puțin sau deloc efect asupra motilității în contextul celulelor T anergice. Anticorpii la CTLA-4 pot exercita efecte suplimentare atunci când sunt utilizați in vivo, prin legarea și, prin urmare, epuizarea celulelor T reglatoare.
Structura
Proteina conține un domeniu V extracelular , un domeniu transmembranar și o coadă citoplasmatică . Au fost caracterizate variante alternative de îmbinare , care codifică diferite izoforme . Izoforma legată de membrană funcționează ca un homodimer interconectat printr-o legătură disulfură , în timp ce izoforma solubilă funcționează ca un monomer. Domeniul intracelular este similar cu cel al CD28 , prin aceea că nu are activitate catalitică intrinsecă și conține un motiv YVKM capabil să lege PI3K , PP2A și SHP-2 și un motiv bogat în prolină capabil să lege SH3 care conține proteine. Primul rol al CTLA-4 în inhibarea răspunsurilor celulelor T pare să fie direct prin defosforilarea SHP-2 și PP2A a proteinelor de semnalizare TCR-proximale precum CD3 și LAT . CTLA-4 poate afecta, de asemenea, semnalizarea indirectă prin concurența cu CD28 pentru legarea CD80 / 86. CTLA-4 poate lega, de asemenea , PI3K , deși importanța și rezultatele acestei interacțiuni sunt incerte.
Semnificația clinică
Variantele din această genă au fost asociate cu diabet de tip 1 , boala Graves , tiroidita Hashimoto , boala celiacă , lupus eritematos sistemic , orbitopatie asociată tiroidei, ciroză biliară primară și alte boli autoimune .
Polimorfismele genei CTLA-4 sunt asociate cu boli autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă , boala tiroidiană autoimună și scleroza multiplă, deși această asociere este adesea slabă. În lupusul eritematos sistemic (LES), varianta de îmbinare sCTLA-4 se dovedește a fi produsă aberant și se găsește în serul pacienților cu LES activ.
Haloinsuficiență germinală
Linia germinativă haploinsufficiency a conduce CTLA4 deficitului de CTLA4 sau boala CHAIs (CTLA4 haploinsufficiency cu autoimune infiltrare), o boala genetica rara a sistemului imunitar. Acest lucru poate provoca o dereglare a sistemului imunitar și poate duce la limfoproliferare, autoimunitate, hipogammaglobulinemie , infecții recurente și poate crește ușor riscul de limfom . Mutațiile CTLA4 au fost descrise mai întâi printr-o colaborare între grupurile Dr. Gulbu Uzel, Dr. Steven Holland și Dr. Michael Lenardo de la Institutul Național de Alergii și Boli Infecțioase , Dr. Thomas Fleisher de la Centrul Clinic NIH de la National Institutele de Sănătate și colaboratorii lor în 2014. În același an, o colaborare între grupurile Dr. Bodo Grimbacher, Dr. Shimon Sakaguchi, Dr. Lucy Walker și Dr. David Sansom și colaboratorii lor au descris un fenotip similar.
Mutațiile CTLA4 sunt moștenite într-un mod autosomal dominant . Aceasta înseamnă că o persoană are nevoie doar de o singură genă anormală de la un părinte. Copia normală nu este suficientă pentru a compensa copia anormală. Moștenirea dominantă înseamnă că majoritatea familiilor cu mutații CTLA4 au afectat rudele din fiecare generație din partea familiei cu mutația .
Manifestări clinice și de laborator
Pacienții simptomatici cu mutații CTLA4 se caracterizează printr-un sindrom de dereglare imună, incluzând infiltrarea extinsă de celule T într-un număr de organe, inclusiv intestinul, plămânii, măduva osoasă, sistemul nervos central și rinichii. Majoritatea pacienților au diaree sau enteropatie . Limfadenopatia și hepatosplenomegalia sunt de asemenea frecvente, la fel ca și autoimunitatea. Organele afectate de autoimunitate variază, dar includ trombocitopenia , anemia hemolitică , tiroidita , diabetul de tip I, psoriazisul și artrita . Infecțiile respiratorii sunt, de asemenea, frecvente. Foarte important, prezentările clinice și evoluția bolii sunt variabile la unii indivizi grav afectați, în timp ce alții prezintă o manifestare redusă a bolii. Această „ expresivitate variabilă ” , chiar și în cadrul aceleiași familii, poate fi izbitoare și poate fi explicată prin diferențe de stil de viață, expunerea la agenți patogeni, eficacitatea tratamentului sau alți modificatori genetici. Această afecțiune este descrisă ca având o penetrare incompletă a bolii. Se spune că penetrarea este incompletă atunci când unii indivizi nu reușesc să exprime trăsătura și par complet asimptomatici, chiar dacă poartă alela. Penetranta este estimată la aproximativ 60%.
Simptomele clinice sunt cauzate de anomalii ale sistemului imunitar. Majoritatea pacienților dezvoltă niveluri reduse de cel puțin un izotip de imunoglobulină și au o expresie scăzută a proteinei CTLA4 în celulele T reglatoare, hiperactivarea celulelor T efectoare, celule B cu memorie scăzută și pierderea progresivă a celulelor B circulante.
Tratament
Odată pus diagnosticul, tratamentul se bazează pe starea clinică a unui individ și poate include un management standard pentru deficiențe de autoimunitate și imunoglobulină. Un studiu raportat în 2016 a tratat un pacient coreean cu boală CHAI cu abatacept , care este o proteină de fuziune a CTLA4 și un anticorp și a fost capabil să controleze activitatea imună și să îmbunătățească simptomele pacientului. Administrarea regulată de abatacept a îmbunătățit anemia severă și diareea pacientului (3L / zi) și a încheiat spitalizarea de 3 ani.
Agoniști pentru a reduce activitatea imunitară
Afinitatea de legare comparativ mai mare a CTLA4 decât CD28 a făcut-o o terapie potențială pentru bolile autoimune . Proteinele de fuziune ale CTLA4 și anticorpii (CTLA4-Ig) au fost utilizate în studiile clinice pentru artrita reumatoidă. Proteina de fuziune CTLA4-Ig este disponibilă comercial sub formă de Orencia ( abatacept ). O formă de a doua generație de CTLA4-Ig cunoscută sub numele de belatacept a fost recent aprobată de FDA pe baza rezultatelor favorabile din studiul randomizat de faza III BENEFIT (evaluarea Belatacept a nefroprotecției și a eficacității ca proces de primă linie de imunosupresie). A fost aprobat pentru transplant renal la pacienții sensibilizați la virusul Epstein-Barr (EBV).
Antagoniști pentru creșterea activității imune
Dimpotrivă, există un interes tot mai mare pentru posibilele beneficii terapeutice ale blocării CTLA4 (folosirea anticorpilor antagonici împotriva CTLA precum ipilimumab —FDA aprobat pentru melanom în 2011 - ca mijloc de inhibare a toleranței sistemului imunitar la tumori și, prin urmare, o strategie de imunoterapie potențial utilă pentru pacienți cu cancer). Această terapie a fost prima terapie de blocare a punctului de control imunitar aprobat . Un alt (încă nu a fost aprobat) este tremelimumab .
Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină din 2018 a fost acordat lui James P. Allison și Tasuku Honjo „pentru descoperirea terapiei împotriva cancerului prin inhibarea reglării imune negative”.
Interacțiuni
Sa demonstrat că CTLA-4 interacționează cu:
Referințe
Lecturi suplimentare
- Liossis SN, Sfikakis PP, Tsokos GC (august 1998). „Aberații de semnalizare a celulelor imune în lupusul uman” . Cercetări imunologice . 18 (1): 27-39. doi : 10.1007 / BF02786511 . PMID 9724847 . S2CID 13581332 .
- Chang TT, Kuchroo VK, Sharpe AH (2002). "Rolul căii B7-CD28 / CTLA-4 în boala autoimună". Căi de transducție a semnalului în autoimunitate . Direcții actuale în autoimunitate. 5 . pp. 113–30. doi : 10.1159 / 000060550 . ISBN 978-3-8055-7308-5. PMID 11826754 .
- Alizadeh M, Babron MC, Birebent B, Matsuda F, Quelvennec E, Liblau R, și colab. (Iulie 2003). „Interacțiunea genetică a CTLA-4 cu HLA-DR15 la pacienții cu scleroză multiplă”. Analele Neurologiei . 54 (1): 119-22. doi : 10.1002 / ana.10617 . PMID 12838528 . S2CID 9216025 .
- Chistiakov DA, Turakulov RI (august 2003). „CTLA-4 și rolul său în boala tiroidiană autoimună” . Journal of Molecular Endocrinology . 31 (1): 21-36. doi : 10.1677 / jme.0.0310021 . PMID 12914522 .
- Vaidya B, Pearce S (mai 2004). "Rolul emergent al genei CTLA-4 in endocrinopatii autoimune" . Jurnalul European de Endocrinologie . 150 (5): 619-26. doi : 10.1530 / eje.0.1500619 . PMID 15132716 .
- Brand O, Gough S, Heward J (octombrie 2005). „HLA, CTLA-4 și PTPN22: cheia genetică comună pentru autoimunitate?”. Recenzii de experți în medicina moleculară . 7 (23): 1-15. doi : 10.1017 / S1462399405009981 . PMID 16229750 .
- Kavvoura FK, Akamizu T, Awata T, Ban Y, Chistiakov DA, Frydecka I, și colab. (August 2007). "Polimorfismele genei antigenului 4 asociate cu limfocitele T citotoxice și boala tiroidiană autoimună: o meta-analiză" . Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 92 (8): 3162-70. doi : 10.1210 / jc.2007-0147 . PMID 17504905 .
linkuri externe
- Human CTLA4 genomului localizare si CTLA4 gena pagina cu detalii in Browser UCSC genomului .
- Prezentare generală a tuturor informațiilor structurale disponibile în PDB pentru UniProt : P16410 ( proteina citotoxică a limfocitelor T 4) la PDBe-KB .
Acest articol încorporează text din Biblioteca Națională de Medicină a Statelor Unite , care este în domeniul public .