Receptor 1 glutamat metabotropic - Metabotropic glutamate receptor 1
Receptorilor glutamat, metabotropici 1 , de asemenea , cunoscut sub numele de GRM1 , este un om de genă care codifică receptorul de glutamat metabotropic 1 ( mGluR1 ) proteine.
Funcţie
L - glutamat este excitator neurotransmițător în sistemul nervos central și activează atât ionotropici și metabotropici receptorii de glutamat . Neurotransmisia glutamatergică este implicată în majoritatea aspectelor funcției normale a creierului și poate fi perturbată în multe condiții neuropatologice. Receptorii metabotropi ai glutamatului sunt o familie de receptori cuplați cu proteina G , care au fost împărțiți în 3 grupe pe baza omologiei secvenței, a mecanismelor putative de transducție a semnalului și a proprietăților farmacologice. Grupul I, care include GRM1 alături de GRM5 , s- au dovedit a activa fosfolipaza C . Grupul II include GRM2 și GRM3 în timp ce Grupul III include GRM4 , GRM6 , GRM7 și GRM8 . Receptorii din grupele II și III sunt legați de inhibarea cascadei AMP ciclice, dar diferă prin selectivitățile lor agoniste. Au fost descrise variante alternative de îmbinare a genei GRM1, dar natura lor de lungime completă nu a fost determinată.
A fost sugerată o posibilă conexiune între mGluRs și neuromodulatori, deoarece antagoniștii mGluR1 blochează activarea receptorilor adrenergici în neuroni.
Studii cu șoareci knockout
Șoarecii lipsiți de receptorul funcțional al glutamatului 1 au fost raportați în 1994. Prin recombinarea omologă gena mediată care vizează acei șoareci a devenit deficitară în proteina receptorului 1 mGlu. Șoarecii nu au prezentat modificări anatomice de bază în creier, dar au afectat depresia cerebeloasă pe termen lung și potențarea hipocampului pe termen lung . În plus, acestea aveau funcții motorii afectate, caracterizate prin echilibrul afectat. În testul Morris watermaze , un test pentru abilitățile de învățare, acei șoareci au avut nevoie de mult mai mult timp pentru a finaliza cu succes sarcina.
Semnificația clinică
Mutațiile genei GRM1 pot contribui la sensibilitatea melanomului . Anticorpii împotriva receptorilor mGluR1 provoacă ataxie cerebelară și afectează depresia pe termen lung (patii LTD) în cerebel.
Liganzi
În plus față de site-ul ortosteric (locul unde se leagă glutamatul de ligand endogen), cel puțin două situsuri de legare alosterice distincte există pe mGluR1. Un număr respectabil de liganzi alosterici puternici și specifici - predominant antagoniști / inhibitori - a fost dezvoltat în ultimii ani, deși nu au fost încă descoperiți liganzi ortosterici subtip-selectivi (2008).
- JNJ-16259685: antagonist necompetitiv puternic, selectiv
- R-214127 și [ 3 H] analogi benzisoxazolului: afinitate înaltă, inhibitor selectiv al alosteric
- YM-202.074: antagonist alosteric selectiv cu afinitate ridicată
- YM-230.888: antagonist alosteric selectiv cu afinitate ridicată
- YM-298,198 și [ 3 H] -analog: antagonist selectiv necompetitiv
- FTIDC: antagonist alosteric / agonist invers puternic și selectiv
- A-841.720: antagonist puternic necompetitiv; legarea minoră a hmGluR5
- VU-71: potențiator
- Fluorurată 9 H -xanthene-9-carboxilic oxazol-2-il-amide: Pams disponibile oral
- Ciclotiazidă : antagonist neselectiv necompetitiv
Vezi si
Referințe
Lecturi suplimentare
- Bockaert J, Pin JP (1999). "Tinerea moleculara a receptorilor cuplati cu proteina G: un succes evolutiv" . EMBOJ . 18 (7): 1723–9. doi : 10.1093 / emboj / 18.7.1723 . PMC 1171258 . PMID 10202136 .
- Regele JE, Eugenin EA, Buckner CM, Berman JW (2006). „HIV și neurotoxicitate”. Microbii infectează . 8 (5): 1347–57. doi : 10.1016 / j.micinf.2005.11.014 . PMID 16697675 .
- Desai MA, Burnett JP, Mayne NG, Schoepp DD (1995). "Clonarea și exprimarea unui receptor alfa glutamat metabotropic uman 1: cuplare îmbunătățită la co-transfecție cu un transportor de glutamat". Mol. Farmacol . 48 (4): 648-57. PMID 7476890 .
- Scherer SW, Duvoisin RM, Kuhn R, Heng HH, Belloni E, Tsui LC (1997). "Localizarea a două gene metabotrope ale receptorilor de glutamat, GRM3 și GRM8, la cromozomul uman 7q". Genomică . 31 (2): 230-3. doi : 10.1006 / geno.1996.0036 . PMID 8824806 .
- Brakeman PR, Lanahan AA, O'Brien R, Roche K, Barnes CA, Huganir RL, Worley PF (1997). "Homer: o proteină care leagă selectiv receptorii metabotropi de glutamat". Natura . 386 (6622): 284-8. Cod Bib : 1997Natur.386..284B . doi : 10.1038 / 386284a0 . PMID 9069287 . S2CID 4346579 .
- Stephan D, Bon C, Holzwarth JA, Galvan M, Pruss RM (1997). "Receptorul glutamat metabotropic uman 1: distribuția ARNm, localizarea cromozomilor și expresia funcțională a două variante de îmbinare". Neurofarmacologie . 35 (12): 1649–60. doi : 10.1016 / S0028-3908 (96) 00108-6 . PMID 9076744 . S2CID 37222391 .
- Makoff AJ, Phillips T, Pilling C, Emson P (1997). „Exprimarea unei noi variante de îmbinare a mGluR1 uman în cerebel”. NeuroReport . 8 (13): 2943-7. doi : 10.1097 / 00001756-199709080-00027 . PMID 9376535 . S2CID 28116484 .
- Francesconi A, Duvoisin RM (1998). "Rolul celui de-al doilea și al treilea buclă intracelulară a receptorilor de glutamat metabotrop în medierea activării transducției semnalului dual" . J. Biol. Chem . 273 (10): 5615–24. doi : 10.1074 / jbc.273.10.5615 . PMID 9488690 .
- Okamoto T, Sekiyama N, Otsu M, Shimada Y, Sato A, Nakanishi S, Jingami H (1998). "Exprimarea și purificarea regiunii de legare a ligandului extracelular al subtipului de receptor metabotropic glutamat 1" . J. Biol. Chem . 273 (21): 13089–96. doi : 10.1074 / jbc.273.21.13089 . PMID 9582347 .
- Snow BE, Hall RA, Krumins AM, Brothers GM, Bouchard D, Brothers CA, Chung S, Mangion J, Gilman AG, Lefkowitz RJ, Siderovski DP (1998). "Specificitatea activării GTPase a RGS12 și specificitatea legării unui domeniu PDZ (PSD-95 / Dlg / ZO-1) splicat alternativ" . J. Biol. Chem . 273 (28): 17749–55. doi : 10.1074 / jbc.273.28.17749 . PMID 9651375 .
- Xiao B, Tu JC, Petralia RS, Yuan JP, Doan A, Breder CD, Ruggiero A, Lanahan AA, Wenthold RJ, Worley PF (1998). "Homer reglează asocierea receptorilor de glutamat metabotropic din grupa 1 cu complexe multivalente de proteine sinaptice legate de homer" . Neuron . 21 (4): 707-16. doi : 10.1016 / S0896-6273 (00) 80588-7 . PMID 9808458 . S2CID 16431031 .
- Tu JC, Xiao B, Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K, Li M, Linden DJ, Worley PF (1998). „Homer leagă un nou motiv bogat în prolină și leagă receptorii de glutamat metabotropic din grupa 1 cu receptorii IP3” . Neuron . 21 (4): 717–26. doi : 10.1016 / S0896-6273 (00) 80589-9 . PMID 9808459 . S2CID 2851554 .
- Ciruela F, Robbins MJ, Willis AC, McIlhinney RA (1999). „Interacțiuni ale capătului C al receptorului metabotrop de glutamat de tip 1alfa cu proteinele creierului de șobolan: dovezi pentru o interacțiune directă cu tubulina”. J. Neurochem . 72 (1): 346-54. doi : 10.1046 / j.1471-4159.1999.0720346.x . PMID 9886087 . S2CID 3923065 .
- Robbins MJ, Ciruela F, Rhodes A, McIlhinney RA (1999). "Caracterizarea dimerizării receptorilor de glutamat metabotropic utilizând o trunchiere N-terminală a mGluR1alpha" . J. Neurochem . 72 (6): 2539–47. doi : 10.1046 / j.1471-4159.1999.0722539.x . PMID 10349865 . S2CID 43073802 .
- Mody N, Hermans E, Nahorski SR, Challiss RA (1999). "Inhibarea glicozilării N-legate a receptorului glutamat metabotropic de tip 1alfa uman de către tunicamicină: efecte asupra expresiei și funcției receptorului de suprafață celulară". Neurofarmacologie . 38 (10): 1485–92. doi : 10.1016 / S0028-3908 (99) 00099-4 . PMID 10530810 . S2CID 31175440 .
- Francesconi A, Duvoisin RM (2000). "Efectele opuse ale protein kinazei C și protein kinazei A asupra semnalizării receptorului glutamat metabotropic: desensibilizare selectivă a căii inozitol trisfosfat / Ca2 + prin fosforilarea domeniului de cuplare proteină receptor-G" . Proc. Natl. Acad. Știință. SUA . 97 (11): 6185–90. Bibcode : 2000PNAS ... 97.6185F . doi : 10.1073 / pnas.97.11.6185 . PMC 18579 . PMID 10823959 .
- Ganesh S, Amano K, Yamakawa K (2000). "Atribuirea genei GRM1 care codifică receptorul metabotropic de glutamat 1 către banda de cromozomi umani 6q24 prin hibridizare in situ". Citogenet. Cell Genet . 88 (3-4): 314-5. doi : 10.1159 / 000015517 . PMID 10828618 . S2CID 26499807 .
- Ray K, Hauschild BC (2000). "Cys-140 este esențial pentru dimerizarea receptorului metabotropic al glutamatului-1" . J. Biol. Chem . 275 (44): 34245–51. doi : 10.1074 / jbc.M005581200 . PMID 10945991 .
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (2001). „Clonarea ADN-ului utilizând recombinarea in vitro specifică site-ului” . Genom Res . 10 (11): 1788–95. doi : 10.1101 / gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
Acest articol încorporează text din Biblioteca Națională de Medicină a Statelor Unite , care este în domeniul public .
linkuri externe
- „Receptori de glutamat metabotrop: mGlu 1 ” . Baza de date IUPHAR de receptori și canale ionice . Uniunea Internațională de Farmacologie de Bază și Clinică.
- Prezentare generală a tuturor informațiilor structurale disponibile în PDB pentru UniProt : Q13255 (receptor 1 glutamat metabotropic) la PDBe-KB .