C-ul meu - Myc

MYC proto-oncogen, factor de transcripție bHLH
Identificatori
Simbol C-UL MEU
Alt. simboluri c-Myc, v-myc
Gena NCBI 4609
HGNC 7553
OMIM 190080
RefSeq NM_001354870.1
UniProt P01106
Alte date
Locus Chr. 8 q24.21
Wikidata Q20969939
MYCL proto-oncogen, factor de transcripție bHLH
Identificatori
Simbol MYCL
Alt. simboluri LMYC, MYCL1, bHLHe38, L-Myc, v-myc
Gena NCBI 4610
HGNC 7555
OMIM 164850
RefSeq NM_005376
UniProt P12524
Alte date
Locus Chr. 1 p34.2
Wikidata Q18029714
MYCN proto-oncogen, factor de transcripție bHLH
Identificatori
Simbol MYCN
Gena NCBI 4613
HGNC 7559
OMIM 164840
RefSeq NM_005378
UniProt V
Alte date
Locus Chr. 2 p24.3
Wikidata Q14906753

Myc este o familie de gene regulator și proto-oncogene care cod pentru factorii de transcriere . Familia Myc este formată din trei gene umane înrudite: c-myc ( MYC ), l-myc ( MYCL ) și n-myc ( MYCN ). c-myc (denumită uneori și MYC ) a fost prima genă descoperită în această familie, datorită omologiei cu gena virală v-myc .

În cancer , c-myc este adesea exprimat în mod constitutiv (persistent). Acest lucru duce la expresia crescută a multor gene, dintre care unele sunt implicate în proliferarea celulară , contribuind la formarea cancerului. O translocație umană obișnuită care implică c-myc este esențială pentru dezvoltarea majorității cazurilor de limfom Burkitt . Reglementarea constitutivă a genelor Myc a fost observată și în carcinomul colului uterin, colonului, sânului, plămânului și stomacului. Myc este astfel privit ca o țintă promițătoare pentru medicamentele anti-cancer. Din păcate, Myc are mai multe caracteristici care îl fac nedrogabil, astfel încât orice medicament anti-cancer pentru disregularea Myc va necesita să acționeze indirect asupra proteinei, adică să vizeze ARNm pentru proteină, mai degrabă decât o moleculă mică care vizează proteina în sine.

În genomul uman , C-myc este localizat pe cromozomul 8 și se crede că reglează expresia a 15% din toate genele prin legarea secvențelor de cutie de amplificare ( cutii E ).

Pe lângă rolul său de factor de transcripție clasic, N-myc poate recruta histonacetiltransferaze (HAT). Acest lucru îi permite să regleze structura globală a cromatinei prin acetilarea histonei.

Descoperire

Myc Familia sa stabilit mai întâi după descoperirea omologie între o oncogena purtat de Avian v Irus, My elo c ytomatosis ( v-myc ; P10395 ) și o genă umană supra-exprimate in diferite tipuri de cancer, c ellular Myc ( c-myc ) . Mai târziu, descoperirea unor gene omoloage suplimentare la om a dus la adăugarea de n-Myc și l-Myc la familia genelor.

Exemplul cel mai frecvent discutat de c-Myc ca proto-oncogen este implicația sa în limfomul Burkitt . În limfomul Burkitt, celulele canceroase prezintă translocații cromozomiale , cel mai frecvent între cromozomul 8 și cromozomul 14 [t (8; 14)]. Acest lucru face ca c-Myc să fie plasat în aval de regiunea promotorului de imunoglobulină (Ig) foarte activă, ducând la supraexprimarea Myc .

Structura

Produsul proteic al genelor familiei Myc aparține tuturor familiei Myc a factorilor de transcripție, care conțin motive structurale bHLH (helix-loop-helix de bază) și LZ ( fermoar de leucină ). Motivul bHLH permite proteinelor Myc să se lege de ADN , în timp ce motivul de legare TF cu fermoar de leucină permite dimerizarea cu Max , un alt factor de transcripție bHLH.

ARNm Myc conține un IRES (site-ul intern de intrare a ribozomilor) care permite ARN-ului să fie tradus în proteine ​​atunci când este inhibată traducerea dependentă de capacul 5 ' , cum ar fi în timpul infecției virale.

Funcţie

Proteinele Myc sunt factori de transcripție care activează exprimarea multor gene pro-proliferative prin secvențe de cutii de amplificare a legăturilor ( cutii E ) și recrutarea histon acetiltransferazelor (HAT). Se crede că Myc funcționează prin reglarea în sus a alungirii transcripției genelor transcrise activ prin recrutarea factorilor de alungire transcripțională. Poate acționa și ca un represor transcripțional. Prin legarea factorului de transcripție Miz-1 și deplasarea co-activatorului p300 , acesta inhibă expresia genelor țintă Miz-1. În plus, myc are un rol direct în controlul replicării ADN-ului. Această activitate ar putea contribui la amplificarea ADN-ului în celulele canceroase.

Myc este activat la diferite semnale mitogene, cum ar fi stimularea serului sau prin Wnt , Shh și EGF (prin calea MAPK / ERK ). Prin modificarea expresiei genelor sale țintă, activarea Myc are ca rezultat numeroase efecte biologice. Primul care a fost descoperit a fost capacitatea sa de a conduce proliferarea celulelor (reglează în sus ciclinele, reglează în jos p21), dar joacă, de asemenea, un rol foarte important în reglarea creșterii celulare (reglează în sus ARN ribosomal și proteine), apoptoza (reglează în jos Bcl-2 ), diferențierea, și autoînnoirea celulelor stem . Genele metabolismului nucleotidic sunt reglate în sus de Myc, care sunt necesare pentru proliferarea indusă de Myc sau creșterea celulară.

Au existat mai multe studii care au indicat în mod clar rolul lui Myc în competiția celulară.

Un efect major al c-myc este proliferarea celulelor B , iar câștigul MYC a fost asociat cu tumori maligne ale celulelor B și agresivitatea crescută a acestora, inclusiv transformarea histologică. În celulele B, Myc acționează ca un oncogen clasic prin reglarea unui număr de căi pro-proliferative și anti-apoptotice, aceasta include și reglarea semnalizării BCR, iar semnalizarea CD40 este reglarea microARN-urilor (miR-29, miR-150, miR-17 -92).

c-Myc induce expresia genei MTDH (AEG-1) și, la rândul său, necesită oncogenă AEG-1 pentru exprimarea sa.

Myc-nick

Myc-Nick

Myc-nick este o formă citoplasmatică de Myc produsă printr-un clivaj proteolitic parțial al c-Myc și N-Myc pe toată lungimea. Clivaj Myc este mediată de calpain familia de proteaze citosolice dependente de calciu.

Scindarea Myc de către calpains este un proces constitutiv, dar este îmbunătățită în condiții care necesită o reglare rapidă a nivelurilor de Myc, cum ar fi în timpul diferențierii terminale. După scindare, capătul C al terminalului Myc (care conține domeniul de legare a ADN - ului ) este degradat, în timp ce Myc-nick, segmentul N-terminal al segmentului de reziduuri 298 rămâne în citoplasmă . Myc-nick conține domenii de legare pentru histonacetiltransferaze și pentru ubiquitin ligase .

Funcțiile Myc-nick sunt în prezent în curs de investigare, dar s-a constatat că acest nou membru al familiei Myc reglează morfologia celulară, cel puțin parțial, prin interacțiunea cu acetil transferazele pentru a promova acetilarea α-tubulinei . Expresia ectopică a Myc-nick accelerează diferențierea mioblastelor comise în celule musculare.

Semnificația clinică

Un număr mare de dovezi arată că genele și proteinele Myc sunt extrem de relevante pentru tratarea tumorilor. Cu excepția genelor de răspuns timpuriu, Myc reglează în mod universal expresia genelor. Mai mult, reglementarea ascendentă este neliniară. Genele pentru care expresia este deja semnificativ reglată în sus în absența Myc sunt puternic stimulate în prezența Myc, în timp ce genele pentru care expresia este scăzută în absența Myc obțin doar un mic impuls atunci când este prezent Myc.

Inactivarea enzimei activatoare SUMO ( SAE1 / SAE2 ) în prezența hiperactivării Myc are ca rezultat o catastrofă mitotică și moartea celulară în celulele canceroase. Prin urmare, inhibitorii SUMOilării pot fi un posibil tratament pentru cancer.

Amplificarea genei MYC a fost găsită într-un număr semnificativ de cazuri de cancer ovarian epitelial . În seturile de date TCGA, amplificarea Myc are loc în mai multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân, colorectal, pancreatic, gastric și uterin.

În procesul experimental de transformare a celulelor normale în celule canceroase, gena MYC poate coopera cu gena RAS.

Expresia Myc este foarte dependentă de funcția BRD4 în unele tipuri de cancer. Inhibitorii BET au fost folosiți pentru a bloca cu succes funcția Myc în modelele de cancer pre-clinice și sunt în prezent evaluate în cadrul studiilor clinice.

Expresia MYC este controlată de o mare varietate de ARN-uri necodificate, inclusiv miARN , lncARN și circARN . Unele dintre aceste ARN-uri s-au dovedit a fi specifice pentru anumite tipuri de țesuturi și tumori umane. Modificări în expresia unor astfel de ARN pot fi utilizate potențial pentru a dezvolta terapia tumorală țintită.

Modele animale

În Drosophila, Myc este codificat de locusul diminutiv (care era cunoscut de geneticieni înainte de 1935). Alelele clasice diminutive au dus la un animal viabil cu dimensiuni reduse ale corpului. Drosophila a fost folosită ulterior pentru a implica Myc în competiția celulară, endoreplicarea și creșterea celulelor.

În timpul descoperirii genei Myc, s-a realizat că cromozomii care se translocează reciproc în cromozomul 8 conțineau gene de imunoglobulină la momentul de rupere. Pentru a studia mecanismul tumorigenezei în limfomul Burkitt prin imitarea modelului de expresie a Myc în aceste celule canceroase, au fost dezvoltate modele de șoarece transgenic. Gena Myc plasată sub controlul intensificatorului lanțului greu IgM la șoarecii transgenici dă naștere în principal limfoamelor. Mai târziu, pentru a studia efectele Myc în alte tipuri de cancer, au fost de asemenea realizați șoareci transgenici care supraexprimă Myc în diferite țesuturi (ficat, sân). În toate aceste modele de șoarece supraexprimarea Myc cauzează tumorigeneză, ilustrând potența oncogenei Myc. Într-un studiu efectuat pe șoareci, s-a demonstrat că expresia redusă a Myc induce longevitatea, cu o durată de viață semnificativă extinsă mediană și maximă la ambele sexe și o rată redusă a mortalității la toate vârstele, o sănătate mai bună, progresia cancerului a fost mai lentă, metabolism mai bun și au corpuri mai mici . De asemenea, mai puține TOR, AKT, S6K și alte modificări ale căilor energetice și metabolice (cum ar fi AMPK, mai mult consum de oxigen, mai multe mișcări ale corpului etc.). Studiul realizat de John M. Sedivy și alții a folosit Cre-Loxp-recombinaza pentru eliminarea unui exemplar de Myc și acest lucru a dus la un genotip „Haplo-insuficient” notat ca Myc +/-. Fenotipurile observate se opun efectelor îmbătrânirii normale și sunt împărtășite cu multe alte modele de șoarece de lungă durată, cum ar fi CR (restricție de calorii) pitic, rapamicină, metformină și resveratrol. Un studiu a constatat că genele Myc și p53 au fost cheia pentru supraviețuirea celulelor leucemiei mieloide cronice (LMC). Direcționarea proteinelor Myc și p53 cu medicamente a dat rezultate pozitive la șoarecii cu LMC.

Relația cu celulele stem

Genele Myc joacă un număr de roluri normale în celulele stem, inclusiv celulele stem pluripotente. În celulele stem neuronale, N-Myc promovează o celulă stem rapid proliferativă și o stare asemănătoare unui precursor în creierul în curs de dezvoltare, inhibând în același timp diferențierea. În celulele stem hematopoietice, Myc controlează echilibrul dintre auto-reînnoire și diferențiere.

c-Myc joacă un rol major în generarea de celule stem pluripotente induse (iPSC). Este unul dintre factorii originali descoperiți de Yamanaka și colab. pentru a încuraja celulele să revină la o stare „stem-like” alături de factorii de transcripție Oct4 , Sox2 și Klf4 . De atunci s-a demonstrat că este posibil să se genereze iPSC fără c-Myc .

Interacțiuni

S-a demonstrat că Myc interacționează cu:

Prezentare generală a căilor de transducție a semnalelor implicate în apoptoză .

Vezi si

Referințe

Lecturi suplimentare

linkuri externe