Inhibitor de fosfodiesterază - Phosphodiesterase inhibitor

Un inhibitor al fosfodiesterazei este un medicament care blochează unul sau mai multe dintre cele cinci subtipuri ale enzimei fosfodiesterază (PDE), prevenind astfel inactivarea celui de-al doilea mesager intracelular , adenozin monofosfat ciclic (AMPc) și monofosfat ciclic de guanozină (cGMP) de către PDE respectiv subtip (uri). Prezența omniprezentă a acestei enzime înseamnă că inhibitorii nespecifici au o gamă largă de acțiuni, acțiunile din inimă și plămânii fiind printre primii care au găsit o utilizare terapeutică.

Istorie

Diferitele forme sau subtipuri de fosfodiesterază au fost inițial izolate din creierul șobolanului la începutul anilor 1970 și s-a dovedit, la scurt timp, că sunt inhibate selectiv în creier și în alte țesuturi de o varietate de medicamente. Potențialul pentru inhibitori selectivi ai fosfodiesterazei ca agenți terapeutici a fost prezis încă din 1977 de Weiss și Hait. Între timp, această predicție s-a dovedit a fi adevărată într-o varietate de domenii.

Clasificare

Inhibitori PDE neselectivi

Xantine metilate și derivați:

• cofeina , un stimulant minor
• aminofilină
• IBMX (3-izobutil-1-metilxantină), utilizat ca instrument de investigație în cercetarea farmacologică
• paraxantină
• pentoxifilina , un medicament care are potențialul de a spori circulația și poate avea aplicabilitate în tratamentul diabetului zaharat, tulburări fibrotice, leziuni ale nervilor periferici și leziuni microvasculare
• teobromină
• teofilina , un bronhodilatator

Xantinele metilate acționează ca ambele

1. inhibitori competiți neselectivi ai fosfodiesterazei , care cresc AMPc intracelular , activează PKA , inhibă sinteza TNF-alfa și leucotriene și reduc inflamația și imunitatea înnăscută și
2. antagoniști ai receptorilor de adenozină neselectivi

Dar diferiți analogi arată o potență variabilă la numeroasele subtipuri și o gamă largă de derivați sintetici ai xantinei (unii nemetilați) au fost dezvoltați în căutarea compușilor cu o selectivitate mai mare pentru enzimele fosfodiesterazei sau subtipurile receptorilor de adenozină .

Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI, Al-Nami MS. Vinpocetine improves oxidative stress and pro-inflammatory mediators in acute kidney injury. International journal of preventive medicine. 2019;10.

Inhibitori selectivi PDE2

• EHNA ( e ritro-9- (2- h hidroxi-3- n onil) a denină)
• BAY 60-7550 (2 - [(3,4-dimetoxifenil) metil] -7 - [(1R) -1-hidroxietil] -4-fenilbutil] -5-metil-imidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin-4 (1 H) -onă)
• Oxindol
• PDP (9- (6-Fenil-2-oxohex-3-il) -2- (3,4-dimetoxibenzil) -purin-6-onă

Inhibitori selectivi PDE3

• Inamrinona , milrinona și Enoximona sunt utilizate clinic pentru tratamentul pe termen scurt al insuficienței cardiace . Aceste medicamente imită stimularea simpatică și cresc debitul cardiac .
• Anagrelidă
• Cilostazolul este utilizat în tratamentul claudicației intermitente .
• Pimobendan este aprobat de FDA pentru uz veterinar în tratamentul insuficienței cardiace la animale.

PDE3 este uneori denumită fosfodiesterază inhibată de cGMP.

Inhibitori selectivi PDE4

• Mesembrenonă , un alcaloid din planta Sceletium tortuosum
• Rolipram , utilizat ca instrument de investigație în cercetarea farmacologică
• Ibudilast , un medicament neuroprotector și bronhodilatator utilizat în principal în tratamentul astmului și accidentului vascular cerebral. Inhibă PDE4 în cea mai mare măsură, dar prezintă și o inhibare semnificativă a altor subtipuri PDE și acționează astfel ca un inhibitor selectiv PDE4 sau ca un inhibitor neselectiv al fosfodiesterazei, în funcție de doză.
• Piclamilast , un inhibitor mai puternic decât rolipramul.
• Luteolina , supliment extras din arahide care posedă și proprietăți IGF-1.
• Drotaverina , utilizată pentru ameliorarea durerilor de colică renală, de asemenea, pentru a grăbi dilatarea colului uterin în travaliu
• Roflumilast , indicat persoanelor cu BPOC severă pentru a preveni agravarea simptomelor precum tusea și excesul de mucus
• Apremilast , utilizat pentru tratarea psoriazisului și a artritei psoriazice.
• Crisaborol , utilizat pentru tratarea dermatitei atopice.

PDE4 este principala enzimă metabolizantă a AMPc care se găsește în celulele inflamatorii și imune. Inhibitorii PDE4 s-au dovedit potențial ca medicamente antiinflamatorii, în special în bolile pulmonare inflamatorii , cum ar fi astmul , BPOC și rinita . Acestea suprimă eliberarea de citokine și alte semnale inflamatorii și inhibă producția de specii reactive de oxigen. Inhibitorii PDE4 pot avea efecte antidepresive și au fost, de asemenea, recent propuși pentru utilizare ca antipsihotice .

La 26 octombrie 2009, Universitatea din Pennsylvania a raportat că cercetătorii de la instituția lor au descoperit o legătură între nivelurile ridicate de PDE4 (și, prin urmare, nivelurile scăzute de AMPc) la șoarecii lipsiți de somn. Tratamentul cu un inhibitor PDE4 a ridicat nivelurile de AMPc deficitare și a restabilit unele funcționalități funcțiilor de memorie bazate pe hipocamp.

Inhibitori selectivi PDE5

• Sildenafilul , tadalafilul , vardenafilul și noul udenafil și avanafilul inhibă selectiv PDE5 , care este specific cGMP și responsabil pentru degradarea cGMP în corpul cavernos . Acești inhibitori ai fosfodiesterazei sunt utilizați în primul rând ca remedii pentru disfuncția erectilă , precum și ca alte aplicații medicale, cum ar fi tratamentul hipertensiunii pulmonare .
• Dipiridamolul inhibă și PDE5. Acest lucru are ca rezultat un beneficiu suplimentar atunci când este administrat împreună cu NO sau statine .

Inhibitori selectivi PDE7

Studii recente au aratat chinazolină inhibitor de tip PDE7 să fie agenți anti-inflamatorii si neuroprotector potent.

Inhibitori selectivi PDE9

Paraxantina , principalul metabolit al cafeinei (84% la om), este un alt inhibitor de fosfodiesterază specific cGMP care inhibă PDE9, un cGMP care preferă fosfodiesteraza. PDE9 este exprimat la fel de mare ca PDE5 în corpul cavernos.

Inhibitori selectivi PDE10

Papaverina , un alcaloid de opiu , a fost raportat că acționează ca un inhibitor PDE10. PDE10A este exprimată aproape exclusiv în striat și creșterea ulterioară a cAMP și cGMP după inhibarea PDE10A (de exemplu, prin papaverină ) este „o cale terapeutică nouă în descoperirea antipsihoticelor”.

Referințe