Tadalafil - Tadalafil
 | |
 | |
| Date clinice | |
|---|---|
| Pronunție | / T ə d æ l ə f ɪ l / tə- DAL -ə-fil |
| Denumiri comerciale | Cialis, Cidala, Adcirca, altele |
| AHFS / Drugs.com | Monografie |
| MedlinePlus | a604008 |
| Date despre licență | |
Categoria sarcinii |
|
| Căi de administrare |
Pe cale orală ( comprimate ) |
| Codul ATC | |
| Statut juridic | |
| Statut juridic | |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | Variază |
| Legarea proteinelor | 94% |
| Metabolism | Ficat (predominant CYP3A4 ) |
| Metaboliți | Metabolit catecol |
| Timp de înjumătățire prin eliminare | 17,5 ore |
| Excreţie | Fecale (~ 61%), urină (~ 36%) |
| Identificatori | |
| |
| Numar CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Ligand PDB | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.214.024 
|
| Date chimice și fizice | |
| Formulă | C 22 H 19 N 3 O 4 |
| Masă molară | 389,411 g · mol −1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
| (verifica) | |
Tadalafilul , vândut sub numele Cialis printre altele, este un medicament utilizat pentru tratarea disfuncției erectile (DE), a hiperplaziei benigne de prostată (BPH) și a hipertensiunii arteriale pulmonare . Este o tabletă luată pe cale orală . Debutul este de obicei în decurs de jumătate de oră și durata este de până la 36 de ore.
Reacțiile adverse frecvente includ dureri de cap , dureri musculare, piele roșie și greață. Se recomandă precauție la cei cu boli cardiovasculare . Efectele secundare rare, dar grave, includ o erecție prelungită care poate duce la deteriorarea penisului , probleme de vedere și pierderea auzului . Tadalafilul nu este recomandat persoanelor care iau nitrovasodilatatori, cum ar fi nitroglicerina , deoarece acest lucru poate duce la o scădere gravă a tensiunii arteriale . Tadalafilul este un inhibitor PDE5 care crește fluxul sanguin către penis. De asemenea, dilată vasele de sânge din plămâni, ceea ce scade presiunea arterei pulmonare .
Tadalafil a fost aprobat pentru uz medical în Statele Unite în 2003. Este disponibil ca medicament generic în Statele Unite și Regatul Unit . În 2017, a fost a 282-a cea mai frecvent prescrisă medicament din Statele Unite, cu peste un milion de rețete.
Utilizări medicale
Tadalafilul este utilizat pentru tratarea disfuncției erectile (DE), a hiperplaziei benigne de prostată (BPH) și a hipertensiunii arteriale pulmonare .
Disfuncție erectilă
Tadalafil o dată pe zi este aprobat de FDA pentru ED, pentru vânzare în concentrații de 2,5, 5, 10 și 20 mg. Prețul pentru 5 mg și 2,5 mg este adesea similar, astfel încât unii oameni dau scor și împart pilula.
Hipertrofie benignă de prostată
O meta-analiză a constatat că tadalafil 5 mg o dată pe zi este un tratament eficient pentru simptomele tractului urinar inferior din cauza hiperplaziei prostatice și că un astfel de tratament a avut o rată scăzută de efecte adverse. Tadalafil 10 mg este aprobat de FDA pentru bărbați ca terapie o dată pe zi pentru tratarea și prevenirea simptomelor de hipertrofie benignă de prostată (BPH), cum ar fi urgența urinară, ezitarea, fluxul slab, driblingul și incontinența.
Hipertensiune arterială pulmonară
Tadalafil 40 mg este aprobat în Statele Unite , Canada și Japonia ca terapie o dată pe zi pentru îmbunătățirea capacității de exercițiu la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP).
Lumenul vascular pulmonar este scăzut în HAP ca urmare a vasoconstricției și remodelării vasculare, rezultând o presiune crescută a arterei pulmonare și rezistență vasculară pulmonară . Tadalafilul provoacă vasodilatație a arterei pulmonare și inhibă remodelarea vasculară, scăzând astfel presiunea și rezistența arterială pulmonară. Insuficiența cardiacă dreaptă este principala consecință a hipertensiunii arteriale pulmonare severe .
Efecte adverse
Cele mai frecvente potențiale efecte secundare atunci când se utilizează tadalafil sunt dureri de cap , disconfort gastric sau durere, indigestie, eructații , reflux acid, dureri de spate , dureri musculare , înroșirea feței , și înfundat și secreții nazale . Aceste reacții adverse reflectă capacitatea inhibiției PDE5 de a provoca vasodilatație (determină lărgirea vaselor de sânge) și, de obicei, se remit după câteva ore. Durerile de spate și durerile musculare pot apărea la 12 până la 24 de ore după administrarea medicamentului, iar aceste simptome se rezolvă de obicei în 48 de ore de la debut.
Viziune
În mai 2005, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a constatat că tadalafilul (împreună cu alți inhibitori ai PDE5) a fost asociat cu tulburări de vedere legate de NAION ( neuropatie optică ischemică anterioară non-arteritică) . Majoritatea, dar nu toți, dintre acești pacienți au avut factori de risc anatomici sau vasculari care stau la baza dezvoltării NAION, fără legătură cu utilizarea PDE5. FDA a concluzionat că nu au reușit să creeze o relație de cauză și efect, ci doar o asociație; eticheta tuturor celor trei inhibitori PDE5 a fost schimbată pentru a alerta clinicienii cu privire la acest fapt. O meta-analiză din 2019 a constatat că expunerea la tadalafil nu a fost asociată cu NAION.
Auz
În octombrie 2007, FDA a anunțat că etichetarea tuturor inhibitorilor PDE5 , inclusiv tadalafil, necesită un avertisment mai proeminent cu privire la riscul potențial de pierdere bruscă a auzului, ca urmare a rapoartelor post-introducere pe piață de surditate temporară asociată cu utilizarea inhibitorilor PDE5.
Metabolism
Tadalafilul este metabolizat în principal de sistemul enzimatic hepatic CYP3A4 . Prezența altor medicamente care induc acest sistem poate scurta timpul de înjumătățire plasmatică al tadalafilului și reduce nivelurile serice și, prin urmare, eficacitatea medicamentului.
Mecanism de acțiune
Peniană erecție în timpul stimulării sexuale este cauzată de creșterea fluxul de sange penisului care rezulta din relaxarea penian arterelor și mușchiul neted al corpului cavernos . Acest răspuns este mediat de eliberarea de oxid nitric (NO) de la terminalele nervoase și celulele endoteliale, care stimulează sinteza de guanozin monofosfat ciclic (mai frecvent cunoscut sub numele de GMP ciclic sau cGMP) în celulele musculare netede. cGMP relaxează mușchii netezi și crește fluxul sanguin către corpul cavernos.
Inhibarea fosfodiesterazei de tip 5 (PDE5) îmbunătățește funcția erectilă prin creșterea cantității de cGMP. Tadalafilul (și sildenafilul și vardenafilul) inhibă PDE5. Cu toate acestea, deoarece stimularea sexuală este necesară pentru a iniția eliberarea locală a penisului de oxid nitric, inhibarea tadalafil a PDE5 nu va avea nici un efect fără stimularea sexuală.
Durata acțiunii
Deși sildenafilul , vardenafilul și tadalafilul funcționează prin inhibarea PDE5, distincția farmacologică a tadalafilului este timpul său de înjumătățire mai lung (17,5 ore), comparativ cu sildenafilul și vardenafilul, ambele fiind de 4-5 ore. Aceasta se traduce printr-o durată mai mare de acțiune, care este parțial responsabilă cu porecla „The Weekend Pill”. Mai mult, timpul de înjumătățire mai lung este baza utilizării zilnice terapeutice a tadalafilului în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare.
Comparație cu acțiunile altor inhibitori PDE5
Sildenafilul și vardenafilul inhibă PDE6, o enzimă găsită în ochi, mai mult decât tadalafilul. Unii utilizatori de sildenafil văd o nuanță albăstruie și au o sensibilitate crescută la lumină din cauza inhibării PDE6.
Sildenafilul și vardenafilul inhibă, de asemenea, PDE1 mai mult decât tadalafilul. PDE1 se găsește în creier, inimă și mușchiul neted vascular . Se crede că inhibarea PDE1 de către sildenafil și vardenafil duce la vasodilatație , înroșire și tahicardie .
Tadalafilul inhibă PDE11 mai mult decât sildenafilul sau vardenafilul. PDE11 este exprimat în mușchiul scheletic , prostata , ficatul , rinichiul , hipofiza și testiculele . Nu se cunosc efectele inhibitorului PDE11 asupra organismului.
Chimie
Tadalafil este o 2,5-diketopiperazină anulată . Este, de asemenea, o 1,2,3,4-tetrahidro -β-carbolină .
Tadalafilul poate fi sintetizat pornind de la (D) - triptofan metil ester și piperonal printr-o reacție Pictet-Spengler . Aceasta este urmată de condensări cu clorură de cloracetil și metilamină pentru a completa inelul de diketopiperazină:
Istorie
Aprobarea FDAs de sildenafil în 1998 a fost un eveniment comercial-rupere la sol pentru tratamentul ED, cu vânzări de peste US $ 1 miliard EUR. Ulterior, FDA a aprobat atât vardenafilul, cât și tadalafilul în 2003.
Inițial a fost dezvoltat de compania de biotehnologie ICOS și apoi din nou dezvoltat și comercializat la nivel mondial de către Lilly ICOS, LLC, asocierea întreprinderii ICOS Corporation și Eli Lilly and Company . Tadalafil a fost aprobat în 2009 în Statele Unite pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare și este în curs de examinare de reglementare în alte regiuni pentru această afecțiune. La sfârșitul lunii noiembrie 2008, Eli Lilly a vândut drepturile exclusive de comercializare a tadalafilului pentru hipertensiunea arterială pulmonară în Statele Unite către United Therapeutics pentru o plată în avans de 150 de milioane de dolari.
Tadalafil a fost descoperit de Glaxo Wellcome (acum GlaxoSmithKline ) în cadrul unui parteneriat între Glaxo și ICOS pentru a dezvolta noi medicamente care a început în august 1991. În 1993, compania de biotehnologie Bothell, Washington , ICOS Corporation a început studierea compusului IC351, o fosfodiesterază tip 5 (PDE5 ) inhibitor enzimatic . În 1994, oamenii de știință Pfizer au descoperit că sildenafilul, care inhibă și enzima PDE5, a provocat erecția penisului la bărbații care participă la un studiu clinic al unui medicament pentru inimă. Deși oamenii de știință ICOS nu au testat compusul IC351 pentru tratarea ED, au recunoscut utilitatea sa potențială pentru tratarea acestei tulburări. Curând, în 1994, ICOS a primit un brevet pentru compusul IC351 (structural spre deosebire de sildenafil și vardenafil), iar studiile clinice de fază 1 au început în 1995. În 1997, studiile clinice de fază 2 au fost inițiate pentru bărbații care suferă de ED, apoi au progresat la faza 3 studii care au susținut aprobarea FDA a medicamentului. Deși Glaxo a avut un acord cu ICOS pentru a împărți profiturile 50/50 pentru medicamentele rezultate din parteneriat, Glaxo a lăsat acordul să cadă în 1996, deoarece medicamentele dezvoltate nu se aflau pe piețele de bază ale companiei. În 1998, ICOS Corporation și Eli Lilly and Company au format Lilly ICOS, LLC, companie mixtă pentru a dezvolta și comercializa în continuare tadalafilul ca tratament pentru ED. Doi ani mai târziu, Lilly ICOS, LLC, a depus o nouă cerere de medicament la FDA pentru compusul IC351 (sub denumirea generică tadalafil și marca Cialis). În mai 2002, Lilly ICOS a raportat Asociației Urologice Americane că testarea studiilor clinice a demonstrat că tadalafilul a fost eficient timp de până la 36 de ore și, un an mai târziu, FDA a aprobat tadalafilul. Un avantaj pe care Cialis îl are față de Viagra și Levitra este timpul său de înjumătățire de 17,5 ore (astfel, Cialis este publicat să funcționeze până la 36 de ore, după care rămâne aproximativ 25% din doza absorbită în organism) în comparație cu cele patru - timpul de înjumătățire plasmatică al sildenafilului (Viagra).
În 2007, Eli Lilly and Company au cumpărat ICOS Corporation pentru 2,3 miliarde de dolari. Ca rezultat, Eli Lilly a deținut Cialis și apoi a închis operațiunile ICOS, punând capăt întreprinderii mixte și concedierea majorității celor aproximativ 500 de angajați ai ICOS, cu excepția a 127 de angajați ai instalației biologice ICOS, care ulterior a fost cumpărată de CMC Biopharmaceuticals A / S (CMC ).
Persoanele supranumite „Cialis” s-au opus ca Eli Lilly și Company să numească astfel medicamentul, dar compania a susținut că numele comercial al medicamentului nu are legătură cu prenumele.
La 6 octombrie 2011, FDA din SUA a aprobat tadalafilul pentru a trata semnele și simptomele hiperplaziei benigne de prostată (BPH). BPH este o afecțiune în care glanda prostatică se mărește, obstrucționând fluxul liber de urină. Simptomele pot include urgențe bruște de a urina (urgență), dificultăți de a începe urinarea (ezitare), un flux slab de urină și urinare mai frecventă - mai ales noaptea. FDA a aprobat, de asemenea, tadalafilul pentru tratamentul atât al BPH, cât și al disfuncției erectile (DE), în cazul în care cele două condiții coexistă.
Societate și cultură
Marketing
În Statele Unite, FDA a relaxat regulile privind comercializarea medicamentelor eliberate pe bază de rețetă în 1997, permițând reclame direcționate direct către consumatori. Lilly-ICOS a angajat agenția Gray Worldwide din New York, care face parte din Grey Global Group , pentru a desfășura campania publicitară Cialis. Comercianții pentru Cialis au profitat de durata sa mai mare în comparație cu concurenții săi în reclamele pentru medicament; Stuart Elliot de la New York Times a opinat: „Prezența continuă a femeilor în reclame Cialis este un semnal subtil că medicamentul le face mai ușor să stabilească ritmul cu bărbații lor, spre deosebire de imagini în primul rând orientate spre bărbați pentru Levitra și Viagra. " Temele iconice din reclamele Cialis includ cupluri una lângă alta în căzi de baie potrivite și sloganul „Când va fi momentul potrivit, vei fi gata?” Reclamele Cialis au fost unice printre medicamentele ED în menționarea specificului medicamentului. Ca urmare, reclame Cialis au fost, de asemenea, primele care au descris efectele secundare într-o reclamă, deoarece FDA solicită reclame cu specificități pentru a menționa efectele secundare. Una dintre primele reclame Cialis a fost difuzată la Super Bowl în 2004 . Cu doar câteva săptămâni înainte de Super Bowl, FDA a cerut mai multe efecte secundare posibile pentru a fi listate în reclama, inclusiv priapismul . Deși mulți părinți s-au opus ca anunțul Cialis să fie difuzat în timpul Super Bowl-ului, „ defecțiunea garderobei ” de la pauză a lui Janet Jackson a umbrit Cialis. În ianuarie 2006, reclame Cialis au fost modificate, adăugând un medic pe ecran pentru a descrie efectele secundare și difuzarea de reclame numai în cazul în care mai mult de 90 la sută din public sunt adulți, încheind efectiv reclame Super Bowl. În 2004, Lilly-ICOS, Pfizer și GlaxoSmithKline au cheltuit 373,1 milioane de dolari pentru a face publicitate Cialis, Viagra și, respectiv, Levitra. Cialis a sponsorizat multe evenimente sportive, inclusiv America's Cup și PGA Tour , cândva fiind sponsor principal al turneului PGA Tour Western Open .
Economie
În Australia, tadalafilul este subvenționat prin intermediul schemei de beneficii farmaceutice de repatriere (RPBS) pentru pacienții cu un handicap specific acceptat de război sau de servicii.
În SUA, în timp ce unii furnizori de asigurări de sănătate acoperă cel puțin o parte din cost (limitând de obicei numărul de doze acoperite pe lună), mulți furnizori, inclusiv cei care operează în baza Medicare partea D, nu acoperă costul medicamentelor prescrise pentru disfuncția erectilă .
În Marea Britanie, o versiune generică a tadalafilului a devenit disponibilă în noiembrie 2017, reducându-și prețul pe pilulă și este disponibilă prin NHS . În China, CMOAPI este cel mai mare producător de pulbere de Tadalafil. În plus, Tadacip, fabricat în India de Cipla , este considerabil mai puțin costisitor.
Referințe
linkuri externe
- „Tadalafil” . Portalul de informații despre droguri . Biblioteca Națională de Medicină din SUA.