Substanță P - Substance P
| tahkininină, precursor 1 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Model de umplere a spațiului de substanță P
| |||||||
| Identificatori | |||||||
| Simbol | TAC1 | ||||||
| Alt. simboluri | TAC2, NKNA | ||||||
| Gena NCBI | 6863 | ||||||
| HGNC | 11517 | ||||||
| OMIM | 162320 | ||||||
| RefSeq | NM_003182 | ||||||
| UniProt | P20366 | ||||||
| Alte date | |||||||
| Locus | Chr. 7 q21-q22 | ||||||
| |||||||
|
|
| Identificatori | |
|---|---|
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard |
100.046.845 
|
| Plasă | Substanță + P |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
|
| Proprietăți | |
| C 63 H 98 N 18 O 13 S | |
| Masă molară | 1347,63 g / mol |
 verifica ( ce este ?)
  |
|
| Referințe infobox | |
Substanța P ( SP ) este o undecapeptidă (o peptidă compusă dintr - un lanț de 11 aminoacizi resturile) membru al tahikininei familiei neuropeptide. Este un neuropeptid , care acționează ca neurotransmițător și ca neuromodulator . Substanța P și sa strâns legată de neurokinină A (NKA) sunt produse dintr - o poliproteină precursor după despicare diferențială a genei preprotachykinin A . Secvența de aminoacizi dedusă a substanței P este următoarea:
cu o amidare la capătul C-terminal. Substanța P este eliberată din terminalele nervilor senzoriali specifici . Se găsește în creier și măduva spinării și este asociat cu procese inflamatorii și durere .
Descoperire
Descoperirea inițială a substanței P (SP) a fost în 1931 de Ulf von Euler și John H. Gaddum ca un extract de țesut care a provocat contracția intestinală in vitro . Distribuția sa tisulară și acțiunile biologice au fost cercetate în continuare în deceniile următoare. Structura cu unsprezece aminoacizi a peptidei a fost determinată de Chang, et. al în 1971.
În 1983, NKA (cunoscută anterior ca substanța K sau neuromedina L) a fost izolată din măduva spinării porcină și s-a descoperit că stimulează contracția intestinală.
Receptor
Endogen Receptorul pentru substanța P este neurokininei 1 receptor (NK1-receptor, NK1R). Aparține sub-familiei receptorilor de tahichinină a GPCR-urilor . Au fost raportate și alte subtipuri de neurokinină și receptori de neurokinină care interacționează cu SP. Reziduurile de aminoacizi care sunt responsabile pentru legarea SP și a antagoniștilor săi sunt prezente în buclele extracelulare și în regiunile transmembranare ale NK-1. Legarea SP la rezultate NK-1R in internalizare prin clathrin mecanismului -dependente la acidifiat Endosomes în cazul în care disociază complexe. Ulterior, SP este degradat și NK-1R este re-exprimat pe suprafața celulei.
Substanța P și receptorul NK1 sunt larg distribuite în creier și se găsesc în regiuni ale creierului specifice reglării emoției ( hipotalamus , amigdala și gri periaqueductal ). Acestea se găsesc în strânsă asociere cu serotonina (5-HT) și neuronii care conțin norepinefrină, care sunt vizați de medicamentele antidepresive utilizate în prezent. Promotorul receptorului SP conține regiuni care sunt sensibile la AMPc , AP-1 , AP-4 , CEBPB și factorul de creștere epidermică . Deoarece aceste regiuni sunt legate de căile complexe de transducție a semnalului mediate de citokine , s-a propus că citokinele și factorii neurotropi pot induce NK-1. De asemenea, SP poate induce citokinele care sunt capabile să inducă factori de transcripție NK-1.
Funcţie
Prezentare generală
Substanța P („P” care înseamnă „Preparare” sau „Pulbere”) este o neuropeptidă - dar numai nominal, deoarece este omniprezentă. Receptorul său - neurokinina tip 1 - este distribuit peste membranele citoplasmatice din mai multe tipuri de celule (neuroni, glie, endotelii capilare și limfatice, fibroblaste, celule stem, globule albe) în multe țesuturi și organe. SP amplifică sau excită majoritatea proceselor celulare.
Substanța P este un prim răspuns cheie la cei mai nocivi / extremi stimuli (factori de stres), adică la cei cu potențial de a compromite integritatea biologică. SP este astfel considerat ca un sistem imediat de apărare, stres, reparare, supraviețuire. Molecula, care este rapid inactivată (sau uneori activată în continuare de peptidaze) este eliberată rapid - repetitiv și cronic, după cum se justifică, în prezența unui factor de stres. Unică printre procesele biologice, eliberarea SP (și expresia receptorului său NK1 (prin procese autocrine, paracrine și endocrine)) nu pot dispărea în mod natural în bolile marcate de inflamație cronică (inclusiv cancer). SP sau NK1R, precum și neuropeptide similare, par a fi ținte vitale capabile să satisfacă multe nevoi medicale nesatisfăcute. Eșecul dovezilor clinice ale studiilor conceptuale, concepute pentru a confirma diferite previziuni preclinice ale eficacității, este în prezent o sursă de frustrare și confuzie în rândul cercetătorilor biomedici.
Vasodilatație
Substanța P este un vasodilatator puternic . Vasodilatația indusă de substanța P este dependentă de eliberarea de oxid nitric . Substanța P este implicată în vasodilatația mediată de reflexul axonului la încălzirea locală și la reacția de furișare și erupție. S-a demonstrat că vasodilatația către substanța P este dependentă de receptorul NK1 situat pe endoteliu. Spre deosebire de alte neuropeptide studiate pe pielea umană, sa constatat că vasodilatația indusă de substanța P scade în timpul perfuziei continue. Acest lucru sugerează eventual o internalizare a neurokininei-1 (NK1). Așa cum este tipic în cazul multor vasodilatatoare, are și proprietăți bronhoconstrictoare , administrate prin sistemul nervos non-adrenergic, non-colinergic (ramura sistemului vagal).
Inflamaţie
SP inițiază expresia aproape tuturor mesagerilor chimici imunologici cunoscuți (citokine). De asemenea, majoritatea citokinelor, la rândul lor, induc SP și receptorul NK1. SP este deosebit de excitator pentru creșterea și multiplicarea celulelor, prin intermediul factorului obișnuit, precum și al factorului oncogen. SP este un factor declanșator pentru greață și emeză , substanța P și alte neuropeptide senzoriale pot fi eliberate din terminalele periferice ale fibrelor nervoase senzoriale din piele, mușchi și articulații. Se propune ca această eliberare să fie implicată în inflamația neurogenă , care este un răspuns inflamator local la anumite tipuri de infecții sau leziuni.
Durere
Datele preclinice susțin noțiunea că substanța P este un element important în percepția durerii. Se crede că funcția senzorială a substanței P este legată de transmiterea informațiilor despre durere în sistemul nervos central . Substanța P coexistă cu neurotransmițătorul excitator glutamat în aferențele primare care răspund la stimularea dureroasă. Substanța P și alte neuropeptide senzoriale pot fi eliberate din terminalele periferice ale fibrelor nervoase senzoriale din piele, mușchi și articulații. Se propune ca această eliberare să fie implicată în inflamația neurogenă , care este un răspuns inflamator local la anumite tipuri de infecții sau leziuni. Din păcate, motivele pentru care NK1RAs au eșuat ca analgezice eficiente în studiile clinice bine realizate de dovezi clinice nu au fost încă clarificate persuasiv.
Stare de spirit, anxietate, învățare
Substanța P a fost asociată cu reglarea tulburărilor de dispoziție , anxietate , stres , întărire , neurogeneză , ritm respirator, neurotoxicitate , durere și nocicepție . În 2014, s-a constatat că substanța P a jucat un rol în agresiunea mustei fructelor masculine.
Vărsături
Vomei centru din medulla , numit Zona postrema , conține concentrații mari de substanță P și receptorul său, în plus față de alți neurotransmițători , cum ar fi colina , histamina , dopamina , serotonina si opioide . Activarea lor stimulează reflexul vărsăturilor. Există căi emetice diferite, iar substanța P / NK1R pare să se afle în calea comună finală pentru reglarea vărsăturilor.
Creșterea celulară, proliferarea, angiogeneza și migrația
Procesele de mai sus fac parte integrantă și repară a țesuturilor. S-a știut că substanța P stimulează creșterea celulelor în culturile celulare normale și de celule canceroase și s-a demonstrat că substanța P ar putea promova vindecarea rănilor ulcerelor care nu se vindecă la om. SP și citokinele sale induse promovează multiplicarea celulelor necesare pentru reparare sau înlocuire, creșterea de noi vase de sânge și „păstăi asemănătoare picioarelor” pe celule (inclusiv celule canceroase) care le conferă mobilitate și metastază. S-a sugerat că cancerul exploatează SP-NK1R pentru a progresa și metastaza și că NK1RAs poate fi util în tratamentul mai multor tipuri de cancer.
Semnificația clinică a SP-NK1R
Cuantificarea în boală
Creșterea serului, a plasmei sau a țesutului SP și / sau a receptorului său (NK1R) a fost asociată cu multe boli: criza de celule secera; boala inflamatorie a intestinului; depresie majoră și tulburări conexe; fibromialgie; reumatologic; și infecții precum HIV / SIDA și virusul sincițial respirator, precum și în cancer. Când este testată la om, variabilitatea observată a concentrațiilor SP este mare și, în unele cazuri, metodologia testului este discutabilă. Concentrațiile SP nu pot fi încă utilizate pentru a diagnostica clinic boala sau pentru a evalua severitatea bolii. Nu se știe încă dacă modificările concentrației SP sau ale densității receptorilor săi sunt cauza unei boli date sau a unui efect.
Blocarea bolilor cu o componentă imunologică cronică
După cum se documentează din ce în ce mai mult, sistemul SP-NK1R induce sau modulează multe aspecte ale răspunsului imun, inclusiv producția și activarea WBC, și expresia citokinelor. Reciproc, citokinele pot induce expresia SP și a NK1R a acestuia. În acest sens, pentru bolile în care a fost identificată sau puternic suspectată o componentă pro-inflamatorie și pentru care tratamentele actuale sunt absente sau au nevoie de îmbunătățire, abrogarea sistemului SP-NK1 continuă să primească accent ca strategie de tratament. În prezent, singura metodă complet dezvoltată disponibilă în acest sens este antagonismul (blocarea, inhibarea) receptorului preferat de SP, adică de către medicamentele cunoscute sub numele de antagoniști ai neurokininei tip 1 (denumiți și: antagoniștii SP sau antagoniștii tahichininei.) Un astfel de medicament este aprepitant pentru a preveni greața și vărsăturile care însoțesc chimioterapia, de obicei pentru cancer. Cu excepția greaței și vărsăturilor induse de chimioterapie, baza patofiziologică a multor grupuri de boli enumerate mai jos, pentru care NK1RAs au fost studiate ca o intervenție terapeutică, sunt în diferite măsuri ipotezate a fi inițiate sau avansate de un -răspuns inflamator homeostatic.
Tulburări dermatologice: eczeme / psoriazis, prurit cronic
Au fost găsite niveluri ridicate de BDNF și substanță P asociate cu mâncărime crescută în eczeme .
Infecții: HIV-SIDA, rujeolă, RSV, altele
Rolul SP în HIV-SIDA a fost bine documentat. Doze de aprepitant mai mari decât cele testate până în prezent sunt necesare pentru demonstrarea eficacității depline. Virusele sincițiale respiratorii și virusurile asociate par să regleze în sus receptorii SP, iar studiile la șobolani sugerează că NK1RAs pot fi utile în tratarea sau limitarea sechelelor pe termen lung din astfel de infecții.
Entamoeba histolytica este un protozoar parazitar unicelularcare infectează tractul gastro-intestinal inferior al oamenilor. Simptomele infecției sunt diareea , constipația și durerea abdominală . S-a constatat că acest protozoar secretă serotonină , precum și substanța P și neurotensina .
Boala inflamatorie a intestinului (IBD) / cistita
În ciuda raționamentului preclinic puternic, eforturile de a demonstra eficacitatea antagoniștilor SP în bolile inflamatorii au fost neproductive. Un studiu la femei cu IBS a confirmat că un antagonist NK1RAs era anxiolitic.
Chimioterapia a provocat greață și vărsături
În conformitate cu rolul său de sistem de apărare de primă linie, SP este eliberat atunci când substanțele toxice sau otrăvurile intră în contact cu o serie de receptori de pe elementele celulare din zona de declanșare a chemoreceptorului , situată în podeaua celui de-al patrulea ventricul al creierului, zona postrema ). Probabil, SP este eliberat în sau în jurul nucleului tractului solitar după activitatea integrată de semnalizare a receptorilor de dopamină , serotonină , opioid și / sau acetilcolină . NK1Rs sunt stimulate. La rândul său, se declanșează un reflex destul de complex care implică nervii cranieni care servesc respirația, retroperistaltismul și descărcarea autonomă generală. Se spune că acțiunile aprepitantului sunt complet centrale, necesitând astfel trecerea medicamentului în sistemul nervos central. Cu toate acestea, având în vedere că NK1Rs sunt neprotejate de o barieră hematoencefalică în zona postrema doar adiacentă structurilor neuronale din medulă și de activitatea sendidei (NK1RA bazată pe peptide) împotriva emezelor induse de cisplatină în dihor. Este probabil ca o anumită expunere periferică să contribuie la efecte antiemetice, chiar dacă prin terminalele vagale în cadrul clinic.
Alte descoperiri
Supersensibilitate la denervare
Când se pierde inervația la terminalele nervoase ale substanței P, celulele post-sinaptice compensează pierderea neurotransmițătorului adecvat prin creșterea expresiei receptorilor post-sinaptici. Aceasta, în cele din urmă, duce la o afecțiune cunoscută sub denumirea de supersensibilitate la denervare, deoarece nervii post-sinaptici vor deveni hipersensibili la orice eliberare de substanță P în fanta sinaptică.
Agresivitate masculină
O sugestie a unei legături cu agresiunea masculină a fost făcută în 2014. O echipă de cercetători a găsit o corelație la muștele fructelor masculi și a discutat-o ca o posibilitate la alte specii, chiar și la oameni. Indiciile găsite în creierul muștelor fructelor ar putea duce la cercetări suplimentare care relevă rolul substanței P într-un comportament similar la celelalte specii.
Referințe
linkuri externe
- Russell J (2001-09-14). „Substanța neurochimică P este cheia procesului de înțelegere a durerii” . Biblioteca Fibromialgie . ProHealth.com . Adus 01-11-2008 .
- Videoclipul Fight Club for Flies , Science Take, New York Times, 3 februarie 2014