Tapentadol - Tapentadol
 | |
| Date clinice | |
|---|---|
| Denumiri comerciale | Nucynta, Palexia, Yantil, Tapenta, Tapal, Aspadol, altele |
| Alte nume | BN-200 CG-5503 R-331333 |
| AHFS / Drugs.com | Monografie |
| MedlinePlus | a610006 |
Categoria sarcinii |
|
| Căi de administrare |
Oral |
| Codul ATC | |
| Statut juridic | |
| Statut juridic | |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | 32% (oral) |
| Legarea proteinelor | 20% |
| Metabolism | Hepatic (mai ales prin glucuronidare, dar și prin CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 ) |
| Timp de înjumătățire prin eliminare | 4 ore <(durata 4-6 ore) |
| Excreţie | Urină și fecale (1%) |
| Identificatori | |
| |
| Numar CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.131.247 
|
| Date chimice și fizice | |
| Formulă | C 14 H 23 N O |
| Masă molară | 221,344 g · mol −1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Punct de fierbere | (se descompune) |
| |
| |
  (ce este asta?) (verificați)
| |
Tapentadolul , denumit marca Nucynta printre altele, este un analgezic opioid cu acțiune centrală din clasa benzenoidă cu un mod dual de acțiune ca agonist al receptorului μ-opioid și ca inhibitor al recaptării norepinefrinei (NRI). Analgezia are loc în 32 de minute de la administrarea orală și durează 4-6 ore.
Este similar cu tramadolul prin mecanismul său dual de acțiune; și anume capacitatea sa de a activa receptorul opioid mu și de a inhiba recaptarea norepinefrinei. Spre deosebire de tramadol, are doar efecte slabe asupra recaptării serotoninei și este un opioid semnificativ mai puternic, fără metaboliți activi cunoscuți. Tapentadolul nu este un pro-medicament și, prin urmare, nu se bazează pe metabolism pentru a-și produce efectele terapeutice; acest lucru îl face o opțiune analgezică cu potență moderată utilă pentru pacienții care nu răspund în mod adecvat la opioidele mai frecvent utilizate din cauza dispoziției genetice (metabolizatori slabi ai CYP3A4 și CYP2D6 ), precum și oferind un interval de doză-răspuns mai consistent în rândul populației de pacienți .
Potența tapentadolului este undeva între cea a tramadolului și morfină , cu o eficacitate analgezică comparabilă cu cea a oxicodona , în ciuda o incidență mai mică a efectelor secundare. Este în general considerat ca un opioid moderat puternic.
Tapentadol a fost aprobat de FDA din SUA în noiembrie 2008, de TGA din Australia în decembrie 2010 și de MHRA din Marea Britanie în februarie 2011. În India, Organizația Centrală pentru Controlul Standardelor Medicamentelor (CDSCO) a aprobat preparatele cu eliberare imediată (IR) de tapentadol. (50, 75 și 100 mg) pentru dureri acute moderate până la severe și preparate cu eliberare prelungită (RE) (50,100,150 și 200 mg) pentru dureri acute severe în aprilie 2011 și, respectiv, în decembrie 2013.
Utilizare medicală
Tapentadol este utilizat pentru tratamentul durerii moderate până la severe atât pentru durerea acută (după leziuni, intervenții chirurgicale etc.), cât și pentru durerea musculo-scheletală cronică . Este, de asemenea, indicat în mod specific pentru controlul durerii neuropatiei diabetice atunci când este necesară o opioidă non-stop. Formulările cu eliberare prelungită de tapentadol nu sunt indicate pentru utilizarea în tratamentul durerii acute.
Tapentadolul este categoria Sarcinii C. Nu există studii adecvate și bine controlate ale tapentadolului la femeile gravide, iar tapentadolul nu este recomandat pentru utilizare la femei în timpul și imediat înainte de travaliu și naștere.
Nu există studii adecvate și bine controlate ale tapentadolului la copii.
Contraindicații
Tapentadolul este contraindicat persoanelor cu epilepsie sau care sunt altfel predispuse la convulsii. Crește presiunea intracraniană, deci nu trebuie utilizat la persoanele cu leziuni ale capului, tumori cerebrale sau alte afecțiuni care cresc presiunea intracraniană. Crește riscul de depresie respiratorie, deci nu trebuie utilizat la persoanele cu astm. Ca și în cazul altor agoniști mu-opioizi, tapentadolul poate provoca spasme ale sfincterului Oddi și, prin urmare, este descurajat pentru utilizare la pacienții cu boli ale tractului biliar, cum ar fi pancreatita acută și cronică . Persoanele care metabolizează rapid sau ultra rapid pentru enzimele CYP2C9 , CYP2C19 și CYP2D6 pot să nu răspundă în mod adecvat la terapia cu tapentadol. Datorită clearance-ului redus , tapentadolul trebuie administrat cu precauție persoanelor cu afecțiuni hepatice moderate și deloc la persoanele cu afecțiuni hepatice severe.
Efecte adverse
Cele mai frecvent raportate reacții adverse ale terapiei cu tapentadol în studiile clinice au fost greață, vărsături, amețeli, somnolență, mâncărime, gură uscată, cefalee și oboseală.
Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății, există puține dovezi care să judece potențialul de abuz al tapentadolului. Deși studiile preclinice precoce pe animale au sugerat că tapentadolul are o răspundere redusă a abuzului în comparație cu alte analgezice opioide, DEA SUA a plasat tapentadolul în Lista II, aceeași categorie ca opioidele mai puternice utilizate mai frecvent recreativ, cum ar fi morfina, oxicodona și fentanilul .
S-a demonstrat că tapentadolul reduce pragul convulsiv la pacienți. Tapentadol trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de convulsii și la pacienții care iau, de asemenea, unul sau mai multe alte medicamente, care au demonstrat, de asemenea, că reduc pragul convulsivant. Pacienții cu risc crescut includ cei care utilizează alte medicamente serotogene și adrenergice, precum și pacienții cu traumatisme craniene, tulburări metabolice și cei cu retragere de alcool și / sau droguri.
S-a demonstrat că tapentadolul produce potențial hipotensiune arterială (tensiune arterială scăzută) și trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu tensiune arterială scăzută și la pacienții care iau unul sau mai multe alte medicamente, care sunt, de asemenea, cunoscute pentru a reduce tensiunea arterială.
Interacțiuni
Combinația cu SSRI / SNRI , SRA , agoniști ai receptorilor de serotonină poate duce la sindromul serotoninei potențial letal . Combinația cu IMAO poate duce, de asemenea, la o furtună adrenergică . Utilizarea tapentadolului împreună cu alcoolul sau alte sedative, cum ar fi benzodiazepinele , barbituricele , nonbenzodiazepinele , fenotiazinele și alte opiacee pot duce la creșterea afectării, sedare, depresie respiratorie și moarte. Tapentadolul este metabolizat parțial de enzimele hepatice CYP2C9, CYP2C19 și CYP2D6, deci are în mod natural interacțiuni cu medicamente care sporesc sau reprimă activitatea / expresia uneia sau mai multor dintre aceste enzime, precum și cu substraturi ale acestor enzime (datorită concurenței pentru enzima); unii mediatori enzimatici / substraturi necesită ajustări de dozare la unul sau la ambele medicamente.
Combinația de tapentadol și alcool poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de tapentadol și poate produce depresie respiratorie într-un grad mai mare decât suma celor două medicamente atunci când este administrat separat; pacienții trebuie avertizați împotriva consumului de alcool atunci când iau tapentadol, deoarece combinația poate fi fatală.
Tapentadolul trebuie utilizat cu precauție la pacienții care iau unul sau mai multe medicamente anticolinergice , deoarece această combinație poate duce la retenția de urină (care poate duce la leziuni renale grave și este considerată o urgență medicală).
Farmacologie
Tapentadolul este un agonist al receptorului μ-opioid și un inhibitor al recaptării norepinefrinei (NRI). Analgezia apare în decurs de 32 de minute după administrarea orală și durează 4-6 ore. Este de 18 ori mai puțin puternic decât morfina în ceea ce privește legarea la receptorii mu-opioizi umani în cercetările in vitro asupra țesutului uman . In vivo , doar 32% dintr-o doză orală de tapentadol va supraviețui metabolismului mai întâi și va trece la fluxul sanguin pentru a produce efectele sale asupra sistemului nervos central și periferic al pacientului.
Este similar cu tramadolul prin mecanismul său dual de acțiune, dar spre deosebire de tramadol, are efecte mult mai slabe asupra recaptării serotoninei și este un opioid semnificativ mai puternic, fără metaboliți activi cunoscuți.
Preparatele comerciale conțin doar stereoizomerul (R, R) , care este cel mai slab izomer din punct de vedere al activității opioide. Raportul de conversie a bazei libere pentru săruri include 0,86 pentru clorhidrat.
Concentrația plasmatică maximă ( Cmax ; cantitatea de medicament activ în sânge) atunci când este administrată după masă este crescută cu 8% și, respectiv, cu 18% pentru preparatele de tapentadol IR și, respectiv, ER. Această diferență nu este semnificativă din punct de vedere clinic, iar tapentadolul poate fi administrat pe cale orală cu sau fără alimente, după cum le permit circumstanțele, iar pacientul, în general, nu va observa nicio modificare a eficacității și / sau a duratei efectelor analgezice dacă medicamentul nu este administrat în mod constant în post sau stări hrănite (pacienții vor primi aceleași beneficii din doza lor, indiferent de ce și când au mâncat ultima dată). Concentrația plasmatică a tapentadolului diferă într-un grad relevant în funcție de doza administrată, cea mai mare doză testată (250 mg) rezultând o Cmax mai mare decât s-ar fi așteptat prin așteptările concentrației plasmatice proporționale cu doza. Creșterea dozelor de tapentadol trebuie anticipată a fi ușor mai puternică decât cea prevăzută de funcțiile liniare ale relației anterioare doză-răspuns.
Istorie
Tapentadolul a fost inventat la compania farmaceutică germană Grünenthal la sfârșitul anilor 1980, condusă de Helmut Buschmann; echipa a început prin analiza chimiei și activității tramadolului , care a fost inventată la aceeași companie în 1962. Tramadolul are mai mulți enantiomeri și fiecare formează metaboliți după procesarea în ficat. Aceste variante de tramadol au activități variate la receptorul μ-opioid , la transportorul de norepinefrină și la transportatorul de serotonină și au timp de înjumătățire diferit, metaboliții având cea mai bună activitate. Folosind tramadolul ca punct de plecare, echipa și-a propus să descopere o singură moleculă care să minimizeze activitatea serotoninei, avea un agonism puternic al receptorilor μ-opioizi și o puternică inhibare a recaptării noradrenalinei și nu ar necesita ca metabolismul să fie activ; rezultatul a fost tapentadol.
În 2003, Grünenthal a colaborat cu două filiale Johnson & Johnson , Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development și Ortho-McNeil Pharmaceutical pentru a dezvolta și comercializa tapentadol; Johnson & Johnson avea drepturi exclusive de a vinde drogul în SUA, Canada și Japonia, în timp ce Grünenthal își păstra drepturile în altă parte. În 2008, tapentadolul a primit aprobarea FDA; în 2009 a fost clasificat de DEA drept medicament din Schema II și a intrat pe piața SUA. Tapentadolul a fost raportat a fi „prima nouă entitate moleculară a clasei de analgezice cu acțiune centrală orală” aprobată în Statele Unite în mai mult de 25 de ani.
În 2010, Grünenthal i-a acordat lui Johnson & Johnson dreptul de a comercializa tapentadol în aproximativ 80 de țări suplimentare. Mai târziu în acel an, tapentadolul a fost aprobat în Europa. În 2011, Nucynta ER , o formulare cu eliberare prelungită de tapentadol, a fost lansată în Statele Unite pentru tratamentul durerii cronice moderate până la severe și a primit aprobarea FDA în anul următor pentru tratamentul durerii neuropatice asociate cu neuropatia diabetică periferică.
După vânzări anuale de 166 milioane de dolari, în ianuarie 2015, Johnson & Johnson și-a vândut drepturile de a comercializa tapentadol în SUA către Depomed pentru 1 miliard de dolari. Medicamentul a fost fabricat la o fabrică situată pe insula Puerto Rico, care a fost lovită de uraganul Maria în 2017, provocând o penurie majoră în disponibilitatea medicamentului. În ianuarie 2018, Depomed a vândut producția medicamentului și l-a licențiat către Collegium Pharmaceutical pentru 10 milioane de dolari în avans, cu o plată anuală a redevenței de minimum 135 de milioane de dolari pentru următorii 4 ani. Această combinație de evenimente a provocat o reducere suplimentară a medicamentului, lăsând pacienții care depind de acesta să caute tratamente alternative.
Abuz și controale
Au existat cereri pentru ca Tapentadol să fie comercializat numai în țările în care există controale adecvate , dar după efectuarea unei analize critice, Comitetul de experți al ONU pentru dependența de droguri din 2014 a recomandat ca tapentadolul să nu fie plasat sub control internațional, ci să rămână sub supraveghere.
Din 2009, medicamentul a fost clasificat în SUA drept narcotic din Schema II cu ACSCN 9780; în 2014 i s-a alocat o cotă de producție agregată de 17.500 kilograme.
În 2010, Australia a făcut din tapentadol un medicament controlat S8. Anul următor, tapentadolul a fost clasificat ca medicament controlat de clasa A în Regatul Unit și a fost plasat și sub control național în Cipru, Estonia, Finlanda, Grecia, Letonia și Spania.
Mai recent, Canada a transformat opioidul într-un medicament controlat conform schemei I.
În India (cu excepția statului Punjab), mai multe mărci de Tapentadol rămân disponibile la ghișeu. Rapoarte recente au sugerat creșterea abuzului și dependenței de tapentadol în India, unde utilizatorii au injectat improvizat cu comprimate de 50 și 100 mg.