Receptorul adenozinei - Adenosine receptor
| Parte dintr- o serie pe |
| Semnalizare purinergică |
|---|
|
| Concepte |
| Transportoare cu membrană |
Cei Receptorii de adenozină (sau receptorii P1 ) sunt o clasă de purinergic receptori cuplați cu proteina G cu adenozină ca endogenă ligand . Există patru tipuri cunoscute de receptori de adenozină la om: A 1 , A 2A , A 2B și A 3 ; fiecare este codificată de o genă diferită .
Receptorii adenozinici sunt cunoscuți în mod obișnuit pentru antagoniștii lor cofeina și teofilina , a căror acțiune asupra receptorilor produce efectele stimulante ale cafelei , ceaiului și ciocolatei .
Farmacologie
Fiecare tip de receptor de adenozină are funcții diferite, deși cu unele suprapuneri. De exemplu, atât receptorii A 1 , cât și A 2A joacă roluri în inimă, reglând consumul de oxigen miocardic și fluxul sanguin coronarian , în timp ce receptorul A 2A are, de asemenea, efecte antiinflamatorii mai largi în tot corpul. Acești doi receptori au, de asemenea, roluri importante în creier, reglând eliberarea altor neurotransmițători, cum ar fi dopamina și glutamatul , în timp ce receptorii A 2B și A 3 sunt localizați în principal periferic și sunt implicați în procese precum inflamația și răspunsurile imune.
Majoritatea compușilor mai vechi care acționează asupra receptorilor de adenozină sunt neselectivi, agonistul endogen adenozin fiind utilizat în spitale ca tratament pentru tahicardie severă (bătăi rapide ale inimii) și acționând direct pentru a încetini inima prin acțiune asupra tuturor celor patru receptori de adenozină din țesutul cardiac, precum și ca producând un efect sedativ prin acțiune asupra receptorilor A 1 și A 2A din creier. Derivații de xantină , cum ar fi cofeina și teofilina, acționează ca antagoniști neselectivi la receptorii A 1 și A 2A atât în inimă, cât și în creier și au astfel efectul opus adenozinei, producând un efect stimulant și ritmul cardiac rapid. Acești compuși acționează, de asemenea, ca inhibitori ai fosfodiesterazei , ceea ce produce efecte antiinflamatorii suplimentare și îi face utili din punct de vedere medical pentru tratamentul afecțiunilor precum astmul , dar mai puțin adecvat pentru utilizare în cercetarea științifică.
Agoniștii și antagoniștii mai recenți ai adenozinei sunt mult mai puternici și subtip-selectivi și au permis cercetări aprofundate asupra efectelor blocării sau stimulării subtipurilor individuale ale receptorilor de adenozină, ceea ce are ca rezultat acum o nouă generație de medicamente mai selective cu multe utilizări medicale potențiale . Unii dintre acești compuși sunt încă derivați din adenozină sau din familia xantinei, dar cercetătorii din această zonă au descoperit, de asemenea, mulți liganzi selectivi ai receptorilor de adenozină, care sunt în întregime distincti din punct de vedere structural, oferind o gamă largă de direcții posibile pentru cercetări viitoare.
Subtipuri
Comparaţie
| Receptor | Gene | Mecanism | Efecte | Agoniști | Antagoniști |
|---|---|---|---|---|---|
| A 1 | ADORA1 |
G i / o → cAMP ↑ / ↓
|
|
|
|
| Un 2A | ADORA2A | G s → cAMP ↑ |
|
|
|
| Un 2B | ADORA2B |
G s → cAMP ↑
De asemenea, recent descoperit că A 2B are Gq → DAG și IP3 → Eliberează calciu → activează calmodulină → activează kinaza lanțului ușor miozinic → fosforilează lanțul ușor al miozinei → lanțul ușor al miozinei plus actină → bronhoconstricție |
|
||
| A 3 | ADORA3 | G i / o → ↓ cAMP |
|
|
|
Un receptor de adenozină 1
Adenozină A 1 receptor a fost dovedit a fi omniprezente pe parcursul intregului corp.
Mecanism
Acest receptor are o funcție inhibitoare pe majoritatea țesuturilor în care este exprimat. În creier, încetinește activitatea metabolică printr-o combinație de acțiuni. Presinaptic, reduce eliberarea veziculelor sinaptice, în timp ce post sinaptic s-a constatat că stabilizează magneziul pe receptorul NMDA .
Antagonism și agonism
Antagoniștii specifici A 1 includ 8-ciclopentil-1,3-dipropilxantină (DPCPX) și ciclopentilteofilină (CPT) sau 8-ciclopentil-1,3- dipropilxantină (CPX), în timp ce agoniștii specifici includ 2-clor-N (6) - ciclopentiladenozină ( CCPA ).
Tecadenosonul este un agonist eficient al adenozinei A 1 , la fel ca și selodenozonul .
In inima
A 1 , împreună cu receptorii A 2A de adenozină endogenă joacă un rol în reglarea consumului de oxigen miocardic și a fluxului sanguin coronarian. Stimularea receptorului A 1 are un efect deprimant miocardic prin scăderea conducerii impulsurilor electrice și suprimarea funcției celulelor stimulatorului cardiac , rezultând o scădere a ritmului cardiac . Acest lucru face ca adenozina să fie un medicament util pentru tratarea și diagnosticarea tahiaritmiilor sau a ritmului cardiac excesiv de rapid. Acest efect asupra receptorului A 1 explică, de asemenea, de ce există un scurt moment de oprire cardiacă atunci când adenozina este administrată ca o împingere rapidă IV în timpul resuscitării cardiace . Infuzia rapidă provoacă un efect de uimire miocardic momentan.
În stări fiziologice normale, acesta servește ca mecanism de protecție. Cu toate acestea, în funcția cardiacă modificată, cum ar fi hipoperfuzia cauzată de hipotensiune , atac de cord sau stop cardiac cauzat de bradicardii neperfuzante , adenozina are un efect negativ asupra funcționării fiziologice prin prevenirea creșterilor compensatorii necesare ale ritmului cardiac și ale tensiunii arteriale care încearcă să mențină perfuzia cerebrală.
În medicina neonatală
Antagoniștii adenozinei sunt folosiți pe scară largă în medicina neonatală ;
O reducere a expresiei A 1 pare să prevină ventriculomegalia indusă de hipoxie și pierderea substanței albe, ceea ce ridică posibilitatea ca blocarea farmacologică a A 1 să aibă utilitate clinică.
Teofilina și cofeina sunt antagoniști neselectivi ai adenozinei care sunt folosiți pentru stimularea respirației la sugarii prematuri.
Homeostazia osoasă
Receptorii adenozinici joacă un rol cheie în homeostazia osoasă. A 1 Receptorul a fost demonstrat de a stimula osteoclastelor diferențierea și funcția. Studiile au constatat că blocarea receptorului A 1 suprimă funcția de osteoclast, ducând la creșterea densității osoase.
Un receptor de adenozină 2A
Ca și în cazul A 1 , se crede că receptorii A 2A joacă un rol în reglarea consumului de oxigen miocardic și a fluxului sanguin coronarian.
Mecanism
Activitatea receptorului de adenozină A 2A , un membru al familiei receptorului cuplat cu proteina G, este mediată de proteinele G care activează adenilil ciclaza . Este abundent în ganglioni bazali, vasculaturi și trombocite și este o țintă majoră a cofeinei.
Funcţie
A 2A receptor este responsabil pentru reglarea fluxului sanguin miocardic prin vasodilatatoare a arterelor coronare , ceea ce crește fluxul sanguin la nivelul miocardului , dar poate duce la hipotensiune arterială. La fel ca la receptorii A1, acest lucru servește în mod normal ca un mecanism de protecție, dar poate fi distructiv în funcția cardiacă modificată.
Agoniști și antagoniști
Antagoniștii specifici includ istradefylline (KW-6002) și SCH-58261 , în timp ce agoniștii specifici includ CGS-21680 și ATL-146e.
Homeostazia osoasă
Rolul receptorului A2A se opune celui al lui A1 prin aceea că inhibă diferențierea osteoclastelor și activează osteoblastele . Studiile au arătat că este eficient în scăderea osteolizei inflamatorii la nivelul oaselor inflamate. Acest rol ar putea potența un nou tratament terapeutic în sprijinul regenerării osoase și al creșterii volumului osos.
Un receptor de adenozină 2B
Această proteină membranară integrală stimulează activitatea adenilat ciclazei în prezența adenozinei. Această proteină interacționează și cu netrina-1 , care este implicată în alungirea axonului.
Homeostazia osoasă
În mod similar cu receptorul A2A, receptorul A2B promovează diferențierea osteoblastelor. Celula osteoblastică este derivată din celula stem mezenchimală (MSC) care se poate diferenția și într-un condrocit. Semnalizarea celulară implicată în stimularea receptorului A2B direcționează calea diferențierii către osteoblast, mai degrabă decât condrocit prin intermediul expresiei genei Runx2. Aplicare terapeutică potențială în sprijinirea bolilor degenerative osoase, modificări legate de vârstă, precum și repararea leziunilor.
Un receptor de 3 adenozină
S-a demonstrat în studii că inhibă unele căi de semnal specifice ale adenozinei. Permite inhibarea creșterii în celulele melanomului uman. Antagoniștii specifici includ MRS1191 , MRS1523 și MRE3008F20 , în timp ce agoniștii specifici includ Cl-IB-MECA și MRS3558.
Homeostazia osoasă
Rolul receptorului A3 este mai puțin definit în acest domeniu. Studiile au arătat că joacă un rol în reglarea descendentă a osteoclastelor. Funcția sa în ceea ce privește osteoblastele rămâne ambiguă.
Referințe
linkuri externe
- „Receptorii de adenozină” . Baza de date IUPHAR de receptori și canale ionice . Uniunea Internațională de Farmacologie de Bază și Clinică.
- Receptori de adenozină + la Biblioteca Națională de Medicină a SUA Rubricile subiectului medical (MeSH)