Semnalizare purinergică - Purinergic signalling

Semnalizarea purinergică (sau semnalizarea : vezi diferențele în engleza americană și britanică ) este o formă de semnalizare extracelulară mediată de nucleotide purinice și nucleozide precum adenozină și ATP . Aceasta implică activarea receptorilor purinergici în celulă și / sau în celulele din apropiere, reglând astfel funcțiile celulare .

Complexul de semnalizare purinergic al unei celule este uneori denumit „purinom”.

fundal

Origini evolutive

ATP aplicat în mod exogen stimulează închiderea capcanei Venus

Receptorii purinergici , reprezentați de mai multe familii, se numără printre cei mai abundenți receptori din organismele vii și au apărut la începutul evoluției.

Dintre nevertebrate , sistemul de semnalizare purinergic a fost găsit la bacterii , amibă , ciliate , alge , ciuperci , anemone , ctenofori , platilhelminte , nematode , crustacee , moluște , anelide , echinoderme și insecte. La plantele verzi, ATP extracelular și alte nucleotide induc o creștere a concentrației citosolice a ionilor de calciu, pe lângă alte modificări din aval care influențează creșterea plantelor și modulează răspunsurile la stimuli. În 2014, a fost descoperit primul receptor purinergic din plante, DORN1 .

Receptorii primitivi P2X ai organismelor unicelulare au adesea o similaritate scăzută a secvenței cu cei de la mamifere, totuși păstrează în continuare sensibilitatea micromolară la ATP. Se estimează că evoluția acestei clase de receptori a avut loc în urmă cu peste un miliard de ani.

Mecanisme moleculare

În general vorbind, toate celulele au capacitatea de a elibera nucleotide . În celulele neuronale și neuroendocrine, acest lucru se produce mai ales prin exocitoză reglată . Nucleotidele eliberate pot fi hidrolizate extracelular de către o varietate de enzime localizate la suprafața celulei, denumite ectonucleotidaze . Sistemul de semnalizare purinergic este format din transportori, enzime și receptori responsabili de sinteza, eliberarea, acțiunea și inactivarea extracelulară a ATP (în principal) și produsul său de descompunere extracelulară adenozină . Efectele de semnalizare ale trifosfatului de uridină (UTP) și ale difosfatului de uridină (UDP) sunt în general comparabile cu cele ale ATP.

Receptorii purinergici

Modelarea omologiei a P2RX2 receptorului în starea canalului deschis

Receptorii purinergici sunt clase specifice de receptori de membrană care mediază diferite funcții fiziologice, cum ar fi relaxarea mușchiului neted intestinal, ca răspuns la eliberarea de ATP sau adenozină . Există trei clase distincte cunoscute de receptori purinergici, cunoscuți ca receptori P1 , P2X și P2Y . Evenimentele de semnalizare celulară inițiate de receptorii P1 și P2Y au efecte opuse în sistemele biologice.

Nume	Activare	Clasă
Receptorii P1	adenozină	Receptorii cuplați cu proteina G
Receptorii P2Y	nucleotide ATP ADP UTP UDP UDP-glucoză	Receptorii cuplați cu proteina G
Receptorii P2X	ATP	canal ionic închis cu ligand

Transportoare de nucleozide

Transportori de nucleozide (NTS) sunt un grup de proteine de transport cu membrana care transporta nucleozid substraturi , inclusiv adenozin peste membranele de celule și / sau vezicule . NT sunt considerate a fi proteine de membrană din punct de vedere evolutiv și se găsesc în multe forme diferite de viață. Există două tipuri de NT:

Transportoare concentrative de nucleozide (CNT): simportori dependenți de Na +
Transportoare de nucleozide echilibrante (ORL): transportoare pasive independente de Na +

Concentrația extracelulară de adenozină poate fi reglată de NT, posibil sub forma unei bucle de feedback care conectează semnalizarea receptorului cu funcția de transport.

Ectonucleotidaze

Nucleotidele eliberate pot fi hidrolizate extracelular de către o varietate de enzime localizate la suprafața celulei denumite ectonucleotidaze care controlează semnalizarea purinergică. Nucleozidele trifosfați extracelulari și difosfații sunt substraturi ale difoshidroazelor ectonucleozid trifosfat (E-NTPDaze), ectonucleotidelor pirofosfatază / fosfodiesterazelor (E-NPP) și fosfatazelor alcaline (AP). AMP extracelular este hidrolizat în adenozină de către ecto-5'-nucleotidază (eN), precum și de AP. În orice caz, produsul final al cascadei de hidroliză este nucleozida.

Pannexins

Canalul Pannexin -1 ( PANX1 ) este o componentă integrală a căii de semnalizare purinergică P2X / P2Y și contribuie cheia la eliberarea ATP fiziopatologică. De exemplu, canalul PANX1, împreună cu ATP, receptorii purinergici și ectonucleotidazele, contribuie la mai multe bucle de feedback în timpul răspunsului inflamator.

Semnalizarea purinergică la om

Sistem circulator

În inima umană , adenozina funcționează ca un autacoid în reglarea diferitelor funcții cardiace, cum ar fi ritmul cardiac, contractilitatea și fluxul coronarian. În prezent, există patru tipuri de receptori adenozinici găsiți în inimă. După legarea pe un receptor purinergic specific , adenozina provoacă un efect cronotrop negativ datorită influenței sale asupra stimulatoarelor cardiace . De asemenea, provoacă un efect dromotrop negativ prin inhibarea conducției AV-nodale . Începând cu anii 1980, aceste efecte ale adenozinei au fost utilizate în tratamentul pacienților cu tahicardie supraventriculară .

Reglarea tonusului vascular în endoteliul vaselor de sânge este mediată de semnalizarea purinergică. O concentrație scăzută de oxigen eliberează ATP din eritrocite , declanșând o undă de calciu propagată în stratul endotelial al vaselor de sânge și o producție ulterioară de oxid nitric care are ca rezultat vasodilatație .

În timpul procesului de coagulare a sângelui, adenozin difosfatul (ADP) joacă un rol crucial în activarea și recrutarea trombocitelor și asigură, de asemenea, integritatea structurală a trombilor . Aceste efecte sunt modulate de receptorii P2RY1 și P2Y12 . Receptorul P2RY1 este responsabil pentru schimbarea formei în trombocite, creșterea nivelului intracelular de calciu și agregarea tranzitorie a trombocitelor, în timp ce receptorul P2Y12 este responsabil pentru agregarea plachetară susținută prin inhibarea adenilat ciclazei și o scădere corespunzătoare a nivelurilor ciclice de adenozin monofosfat (AMPc). Activarea ambilor receptori purinergici este necesară pentru a realiza hemostaza susținută .

Sistem digestiv

În ficat , ATP este eliberat constant în timpul homeostaziei și semnalizarea acestuia prin receptorii P2 influențează secreția biliară, precum și metabolismul și regenerarea ficatului. Receptorii P2Y din sistemul nervos enteric și la joncțiunile neuromusculare intestinale modulează secreția intestinală și motilitatea.

Sistemul endocrin

Celulele glandei pituitare secretă ATP, care acționează asupra purinoreceptorilor P2Y și P2X .

Sistem imunitar

Ca parte a răspunsului inflamator , ATP activează receptorul P2RX7 , declanșând o scădere a nivelurilor de potasiu intracelular și formarea inflammasomilor

Semnalizarea purinergică autocrină este un punct de control important în activarea globulelor albe din sânge . Aceste mecanisme fie măresc, fie inhibă activarea celulelor pe baza receptorilor purinergici implicați, permițând celulelor să își ajusteze răspunsurile funcționale inițiate de indicii de mediu extracelulari.

La fel ca majoritatea agenților imunomodulatori, ATP poate acționa fie ca factor imunosupresor, fie ca factor imunostimulator, în funcție de microenviromentul citokinei și de tipul receptorului celular . În celulele albe din sânge, cum ar fi macrofagele, celulele dendritice, limfocitele, eozinofilele și mastocitele, semnalizarea purinergică joacă un rol fiziopatologic în mobilizarea calciului , polimerizarea actinei , eliberarea mediatorilor, maturarea celulelor , citotoxicitatea și apoptoza . Creșteri mari ale ATP extracelular care sunt asociate cu moartea celulară servesc drept „semnal de pericol” în procesele inflamatorii.

În neutrofile , adenozina tisulară poate activa sau inhiba diferite funcții ale neutrofilelor, în funcție de microambientul inflamator, de expresia receptorilor de adenozină pe neutrofil și de afinitatea acestor receptori pentru adenozină. Concentrațiile micromolare de adenozină activează receptorii A2A și A2B . Aceasta inhibă eliberarea granulelor și previne explozia oxidativă . Pe de altă parte, concentrațiile nanomolare de adenozină activează receptorii A1 și A3 , rezultând chimiotaxie neutrofilă către stimuli inflamatori. Eliberarea de ATP și un feedback autocrin prin receptorii P2RY2 și A3 sunt amplificatoare de semnal. Factorii inductibili la hipoxie influențează, de asemenea, semnalizarea adenozinei.

Sistem nervos

Activare microglială în SNC prin semnalizare purinergică

În sistemul nervos central (SNC), ATP este eliberat de la terminalele sinaptice și se leagă de o mulțime de receptori ionotropi și metabotropi . Are un efect de excitare asupra neuronilor și acționează ca un mediator în comunicațiile neuronale- gliale . Atât adenozina, cât și ATP induc proliferarea celulelor astrocitelor . În microglia , receptorii P2X și P2Y sunt exprimați. P2Y6 receptor, care este în principal mediată de difosfat uridin (UDP), joacă un rol semnificativ în microgliale phagoptosis , în timp ce P2Y12 funcțiile receptorilor ca specialitate receptor de recunoaștere a tiparului . Receptorii P2RX4 sunt implicați în medierea SNC a durerii neuropatice.

În sistemul nervos periferic , celulele Schwann răspund la stimularea nervilor și modulează eliberarea neurotransmițătorilor prin mecanisme care implică semnalizarea ATP și adenozină. În retină și în bulbul olfactiv , ATP este eliberat de neuroni pentru a evoca semnale tranzitorii de calciu în mai multe celule gliale, cum ar fi glia Muller și astrocitele. Acest lucru influențează diferite procese homeostatice ale țesutului nervos, inclusiv reglarea volumului și controlul fluxului sanguin. Deși semnalizarea purinergică a fost conectată la procesele patologice în contextul comunicării neuron-glia, s-a dezvăluit că acest lucru este, de asemenea, foarte important în condiții fiziologice. Neuronii posedă situri specializate pe corpul lor celular, prin care eliberează ATP (și alte substanțe), reflectând „bunăstarea” lor. Procesele microgiale recunosc în mod specific aceste joncțiuni somatice purinergice și monitorizează funcțiile neuronale prin detectarea nucleotidelor purinice prin receptorii lor P2Y12. În caz de supraactivare sau leziune neuronală, procesele microgliene răspund cu o acoperire crescută a corpurilor celulare neuronale și exercită efecte neuroprotectoare robuste. Semnalizarea calciului evocată de receptorii purinergici contribuie la prelucrarea informațiilor senzoriale.

În timpul neurogenezei și în dezvoltarea timpurie a creierului, ectonucleotidazele deseori reglementează semnalizarea purinergică pentru a preveni creșterea necontrolată a celulelor progenitoare și pentru a stabili un mediu adecvat pentru diferențierea neuronală.

Sistemul renal

În rinichi , rata de filtrare glomerulară (GFR) este reglementată de mai multe mecanisme, inclusiv feedback tubuloglomerular (TGF), în care o concentrație crescută de clorură de sodiu distală tubulară determină o eliberare basolaterală de ATP din celulele macula densa . Aceasta inițiază o cascadă de evenimente care aduce în cele din urmă GFR la un nivel adecvat.

Sistemul respirator

ATP și adenozina sunt regulatori cruciale ai clearance-ului mucociliar . Secreția de mucină implică receptori P2RY2 găsiți pe membrana apicală a celulelor calice . Semnalele ATP extracelulare care acționează asupra celulelor gliale și asupra neuronilor generatorului de ritm respirator contribuie la reglarea respirației.

Sistemul osos

În scheletul uman , aproape toți receptorii P2Y și P2X au fost găsiți în osteoblaste și osteoclaste . Acești receptori permit reglarea mai multor procese, cum ar fi proliferarea celulelor, diferențierea, funcția și moartea. Activarea receptorului adenozinei A1 este necesară pentru diferențierea și funcționarea osteoclastelor, în timp ce activarea receptorului adenozinei A2A inhibă funcția osteoclastelor. Ceilalți trei receptori de adenozină sunt implicați în formarea osoasă.

Aspecte patologice

Boala Alzheimer

În boala Alzheimer (AD), expresia receptorilor A1 și A2A din cortexul frontal al creierului uman este crescută, în timp ce expresia receptorilor A1 din straturile exterioare ale gyrusului dentat hipocampic este scăzută.

Astm

În căile respiratorii ale pacienților cu astm , expresia receptorilor de adenozină este reglată în mod sus. Receptorii adenozinici afectează reactivitatea bronșică, permeabilitatea endotelială, fibroza, angiogeneza și producția de mucus.

Boli osoase

Semnalizarea purinergică este implicată în fiziopatologia mai multor boli ale oaselor și ale cartilajelor, cum ar fi osteoartrita , artrita reumatoidă și osteoporoza . Polimorfismele mono-nucleotidice (SNP) din gena receptorului P2RX7 sunt asociate cu un risc crescut de fractură osoasă .

Cancer

P2RX7 Receptorul este supraexprimat în majoritatea maligne tumori. Expresia receptorului de adenozină A2A pe celulele endoteliale este reglată în sus în stadiile incipiente ale cancerului pulmonar uman .

Boli cardiovasculare

Formarea celulelor de spumă este inhibată de receptorii adenozinei A2A .

Boala pulmonară obstructivă cronică

Nivelurile anormale de ATP și adenozină sunt prezente în căile respiratorii ale pacienților cu boală pulmonară obstructivă cronică .

Tulburări erectile

Eliberarea de ATP crește nivelurile de adenozină și activează oxidul de azot sintază , ambele inducând relaxarea penisului corpului cavernos . La pacienții de sex masculin cu impotență vasculogenă, receptorii disfuncționali ai adenozinei A2B sunt asociați cu rezistența corpului cavernos la adenozină. Pe de altă parte, excesul de adenozină din țesutul penian contribuie la priapism .

Fibroză

Lavaj bronhoalveolar (BAL) Fluidul pacienților cu fibroză pulmonară idiopatică conține o concentrație mai mare de ATP decât cel al subiecților de control. Concentrațiile crescute persistent de adenozină dincolo de faza de leziune acută duc la remodelarea fibrotică . Purinele extracelulare modulează proliferarea fibroblastelor prin legarea pe receptorii de adenozină și receptorii P2 pentru a influența structura țesuturilor și remodelarea patologică.

Boala grefă contra gazdă

După leziuni tisulare la pacienții cu boală Graft-versus-host (GVHD), ATP este eliberat în lichidul peritoneal. Se leagă de receptorii P2RX7 ai celulelor gazde care prezintă antigen (APC) și activează inflammasomii . Ca rezultat, expresia moleculelor co-stimulatoare de către APC este suprareglată. Inhibarea receptorului P2X7 crește numărul de celule T reglatoare și scade incidența GVHD acut.

Intervenții terapeutice

Actual

Clopidogrel (Plavix), un inhibitor al receptorului P2Y12 , a fost anterior al doilea medicament cel mai bine vândut din lume

Acupunctura

Deformarea mecanică a pielii prin ace de acupunctură pare să conducă la eliberarea de adenozină . Un articol din 2014, Nature Review Cancer, a constatat că studiile cheie la șoarece care sugerează acupunctura ameliorează durerea prin eliberarea locală a adenozinei, care a declanșat apoi receptorii A1 din apropiere „au cauzat mai multe leziuni ale țesuturilor și inflamații în raport cu dimensiunea animalului la șoareci decât la om, astfel de studii au confundat inutil concluzia că inflamația locală poate duce la eliberarea locală de adenozină cu efect analgezic. " Efectul anti-nociceptiv al acupuncturii poate fi mediat de receptorul adenozinei A1 . Electroacupunctura poate inhiba durerea prin activarea unei varietăți de substanțe chimice bioactive prin mecanisme periferice, spinale și supraspinale ale sistemului nervos .

Medicamente antiinflamatoare

Metotrexatul , care are puternice proprietăți antiinflamatorii , inhibă acțiunea dihidrofolatului reductazei , ducând la o acumulare de adenozină . Pe de altă parte, antagonistul receptorului adenozinei cofeina inversează efectele antiinflamatorii ale metotrexatului.

Medicamente antiplachetare

Multe medicamente antiplachetare precum Prasugrel , Ticagrelor și Ticlopidină sunt inhibitori ai receptorilor de adenozin difosfat (ADP) . Înainte de expirarea brevetului său, antagonistul receptorului P2Y12 Clopidogrel ( denumirea comercială : Plavix) era al doilea medicament cel mai prescris din lume. Numai în 2010 a generat peste 9 miliarde de dolari SUA în vânzări globale.

Bronhodilatatoare

Teofilina a fost utilizată inițial ca bronhodilatator , deși utilizarea sa a scăzut din cauza mai multor efecte secundare, cum ar fi convulsiile și aritmiile cardiace cauzate de antagonismul receptorilor adenozinei A1 .

Medicină pe bază de plante

Mai multe plante folosite în medicina tradițională chineză conțin compuși medicamentoși care sunt antagoniști ai purinoreceptorilor P2X . Tabelul următor oferă o prezentare generală a acestor compuși medicamentoși și a interacțiunii acestora cu receptorii purinergici.

Herb	Compus medicamentos	Efecte fiziologice asupra receptorilor purinergici
Mulți	Tetrametilpirazină	Atenuarea nocicepției acute în ganglionii rădăcinii dorsale prin antagonismul P2RX3 Modularea expresiei P2RX3 pe terminalele nervoase senzoriale ale pielii arse
Ligusticum wallichii	Ferulat de sodiu	Reducerea hiperalgeziei termice și mecanice prin antagonismul P2RX3
Kudzu	Puerarin	Reducerea durerii neuropatice cronice prin antagonismul P2RX3 și P2X2 / 3
Rheum officinale	Emodin	Inhibarea creșterii cancerului prin antagonismul P2RX7
Rubarbă	Crizofanol	Inducerea necrozei în celulele cancerului hepatic uman prin scăderea nivelului de ATP .

Vasodilatatoare

Regadenoson , un vasodilatator care acționează asupra receptorilor de adenozină A2A , a fost aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente în 2008 și este utilizat în prezent pe scară largă în domeniul cardiologiei. Atât adenozina, cât și dipiridamolul , care acționează asupra receptorului A2A, sunt utilizate în imagistica perfuziei miocardice .

Propus

Semnalizarea purinergică este un mecanism de reglare important într-o gamă largă de boli inflamatorii . Se înțelege că schimbarea echilibrului între semnalizarea purinergică P1 și P2 este un concept terapeutic emergent care are ca scop diminuarea inflamației patologice și promovarea vindecării . Următoarea listă de medicamente propuse se bazează pe funcționarea sistemului de semnalizare purinergic:

Diquafosol - Agonist al receptorului P2Y2 utilizat în tratamentul bolilor de ochi uscați .
Istradefylline - Antagonist al receptorului adenozinei A2A , utilizat în tratamentul bolii Parkinson ca adjuvant al L-DOPA .

Istorie

Cele mai vechi rapoarte de semnalizare purinergică datează din 1929, când fiziologul maghiar Albert Szent-Györgyi a observat că compușii adeninici purificați au produs o reducere temporară a ritmului cardiac atunci când sunt injectați la animale.

În anii 1960, viziunea clasică a controlului autonom al mușchilor netezi se baza pe principiul lui Dale , care afirmă că fiecare celulă nervoasă poate sintetiza, stoca și elibera un singur neurotransmițător. Prin urmare, s-a presupus că un neuron simpatic eliberează numai noradrenalină , în timp ce un neuron parasimpatic antagonist eliberează numai acetilcolină . Deși conceptul de cotransmisie a câștigat treptat acceptarea în anii 1980, credința că un singur neuron acționează printr-un singur tip de neurotransmițător a continuat să domine câmpul neurotransmisiei pe parcursul anilor 1970.

Începând cu 1972, Geoffrey Burnstock a declanșat decenii de controverse după ce a propus existența unui neurotransmițător non-adrenergic, non-colinergic ( NANC ), pe care l-a identificat ca ATP după ce a observat răspunsurile celulare într-un număr de sisteme expuse prezenței colinergice. și blocante adrenergice.

Propunerea lui Burnstock a fost întâmpinată cu critici, deoarece ATP este o sursă de energie moleculară omniprezentă intracelulară, astfel încât părea contra-intuitiv că celulele ar putea elibera în mod activ această moleculă vitală ca neurotransmițător. Cu toate acestea, după ani de scepticism prelungit, conceptul de semnalizare purinergică a fost acceptat treptat de comunitatea științifică .

Astăzi, semnalizarea purinergică nu mai este considerată limitată la neurotransmisie , ci este considerată un sistem general de comunicare intercelulară a multor țesuturi , dacă nu chiar a tuturor .

Languages

In other projects