Medicamente pentru diabet - Diabetes medication

Medicamentele utilizate în diabet tratează diabetul zaharat prin modificarea nivelului de glucoză din sânge . Cu excepția insulinei , majoritatea agoniștilor receptorilor GLP ( liraglutidă , exenatidă și alții) și pramlintidă , toate sunt administrate pe cale orală și sunt astfel numiți și agenți hipoglicemici orali sau agenți antihiperglicemici orali . Există diferite clase de medicamente antidiabetice, iar selectarea lor depinde de natura diabetului, de vârsta și situația persoanei, precum și de alți factori.

Diabetul zaharat de tip 1 este o boală cauzată de lipsa de insulină. Insulina trebuie utilizată în tipul 1, care trebuie injectat.

Diabetul zaharat de tip 2 este o boală a rezistenței la insulină de către celule. Diabetul zaharat de tip 2 este cel mai frecvent tip de diabet. Tratamentele includ agenți care (1) măresc cantitatea de insulină secretată de pancreas, (2) măresc sensibilitatea organelor țintă la insulină, (3) scad viteza la care glucoza este absorbită din tractul gastro-intestinal și (4) crește pierderea glucozei prin urinare.

Mai multe grupuri de medicamente, administrate mai mult pe cale orală, sunt eficiente în tipul 2, adesea în combinație. Combinația terapeutică din tipul 2 poate include insulină, nu neapărat deoarece agenții orali au eșuat complet, ci în căutarea unei combinații dorite de efecte. Marele avantaj al insulinei injectate în tipul 2 este acela că un pacient bine educat poate ajusta doza sau chiar lua doze suplimentare, atunci când nivelurile de glucoză din sânge măsurate de pacient, de obicei cu un contor simplu, după cum este necesar de cantitatea măsurată de zahăr în sânge.

Insulină

Insulina se administrează de obicei subcutanat , fie prin injecții, fie printr-o pompă de insulină . În condițiile de îngrijire acută, insulina poate fi administrată și intravenos. Insulinele sunt caracterizate de obicei prin viteza la care sunt metabolizate de organism, producând momente de vârf și durate de acțiune diferite. Insulinele cu acțiune mai rapidă ating rapid și sunt metabolizate ulterior, în timp ce insulinele cu acțiune mai lungă tind să aibă timpuri de vârf extinse și să rămână active în organism pentru perioade mai semnificative.

Exemple de insuline cu acțiune rapidă (vârf la ~ 1 oră) sunt:

• Insulina lispro (Humalog)
• Insulină aspart (Novolog)
• Insulina glulizină (Apidra)

Exemple de insuline cu acțiune scurtă (vârf 2-4 ore) sunt:

• Insulina regulată (Humulin R, Novolin R)
• Insulina zinc prompt (Semilente)

Exemple de insuline cu acțiune intermediară (vârf 4-10 ore) sunt:

• Insulină izofanică, protamină neutră Hagedorn (NPH) (Humulin N, Novolin N)
• Insulină zinc (Lente)

Exemple de insuline cu acțiune lungă (durata ~ 24 de ore, adesea fără vârf) sunt:

• Insulină extinsă insulină zinc (Ultralente)
• Insulina glargină (Lantus)
• Insulina detemir (Levemir)
• Insulina degludec (Tresiba)

Insulina degludec este uneori clasificată separat ca insulină cu acțiune „ultra-lungă” datorită duratei sale de acțiune de aproximativ 42 de ore, comparativ cu 24 de ore pentru majoritatea celorlalte preparate de insulină cu acțiune lungă.

Majoritatea agenților antidiabetici orali sunt contraindicați în timpul sarcinii, în care insulina este preferată.

Insulina nu este administrată pe alte căi, deși acest lucru a fost studiat. O formă inhalată a fost licențiată pe scurt, dar ulterior a fost retrasă.

Sensibilizatoare

Sensibilizatorii de insulină abordează problema de bază a diabetului de tip 2 - rezistența la insulină .

Biguanide

Biguanidele reduc producția de glucoză hepatică și cresc absorbția glucozei de la periferie, inclusiv a mușchilor scheletici. Deși trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală , metformina , o biguanidă, a devenit agentul cel mai frecvent utilizat pentru diabetul de tip 2 la copii și adolescenți. Dintre medicamentele obișnuite pentru diabet, metformina este singurul medicament pe cale orală utilizat pe scară largă, care nu determină creșterea în greutate.

Reducerea tipică a  valorilor hemoglobinei glicate (A1C) pentru metformină este de 1,5-2,0%

• Metformina (Glucophage) poate fi cea mai bună alegere pentru pacienții cu insuficiență cardiacă, dar trebuie întreruptă temporar înainte de orice procedură radiografică care implică contrast intravenos iodat , deoarece pacienții prezintă un risc crescut de acidoză lactică .
• Fenformina (DBI) a fost utilizată din anii 1960 până în anii 1980, dar a fost retrasă din cauza riscului de acidoză lactică.
• Buformina a fost, de asemenea, retrasă din cauza riscului de acidoză lactică.

Metformina este de obicei medicamentul de primă linie utilizat pentru tratamentul diabetului de tip 2. În general, este prescris la diagnosticul inițial coroborat cu exercițiile fizice și pierderea în greutate, spre deosebire de trecut, unde a fost prescris după ce dieta și eșecul au eșuat. Există o eliberare imediată, precum și o formulare cu eliberare prelungită, de obicei rezervată pacienților care prezintă efecte secundare gastrointestinale . Este, de asemenea, disponibil în combinație cu alte medicamente pentru diabet pe cale orală.

Thiazolidinediones

Tiazolidindionele ( TZD ), cunoscute și sub denumirea de „glitazone”, se leagă de PPARγ , un tip de proteină de reglare nucleară implicată în transcrierea genelor care reglementează metabolismul glucozei și al grăsimilor. Aceste PPAR acționează asupra elementelor sensibile la proliferatorul peroxizomului (PPRE). PPRE influențează genele sensibile la insulină, care sporesc producția de ARNm de enzime insulino-dependente. Rezultatul final este o mai bună utilizare a glucozei de către celule.

Reducerile tipice ale  valorilor hemoglobinei glicate (A1C) sunt de 1,5-2,0%. Câteva exemple sunt:

• Rosiglitazonă (Avandia): Agenția Europeană a Medicamentului a recomandat în septembrie 2010 suspendarea de pe piața UE din cauza riscurilor cardiovasculare crescute.
• Pioglitazonă (Actos): rămâne pe piață, dar a fost asociată și cu riscuri cardiovasculare crescute.
• Troglitazonă (Rezulin): utilizată în anii 1990, retrasă din cauza hepatitei și a riscului de afectare a ficatului.

Studii retrospective multiple au dus la îngrijorarea cu privire la siguranța rosiglitazonei, deși sa stabilit că grupul, în ansamblu, are efecte benefice asupra diabetului. Cea mai mare preocupare este creșterea numărului de evenimente cardiace severe la pacienții care iau. Studiul ADOPT a arătat că terapia inițială cu medicamente de acest tip poate preveni progresia bolii, la fel ca procesul DREAM. Asociatia Americana de endocrinologi clinice (AACE), care prevede ghidurilor clinice practica pentru managementul diabetului zaharat, retine tiazolidindionele cum a recomandat prima, a doua sau a treia linie de agenți pentru diabetul zaharat de tip 2, ca de sinteză a acestora 2019 executiv, peste sulfonilureice și α- inhibitori ai glucozidazei. Cu toate acestea, acestea sunt mai puțin preferate decât agoniștii GLP-1 sau inhibitori SGLT2, în special la pacienții cu boli cardiovasculare (care liraglutidă , empagliflozină și canagliflozină sunt aprobate de FDA pentru a trata).

Îngrijorările legate de siguranța rosiglitazonei au apărut atunci când a fost publicată o meta-analiză retrospectivă în New England Journal of Medicine . De atunci au existat un număr semnificativ de publicații, iar un grup de administrație pentru alimente și medicamente a votat, cu unele controverse, 20: 3 că studiile disponibile „susțin un semnal de rău”, dar au votat 22: 1 pentru a menține medicamentul pe piață . Metaanaliza nu a fost susținută de o analiză intermediară a procesului menit să evalueze problema, iar alte câteva rapoarte nu au reușit să încheie controversa. Aceste dovezi slabe pentru efecte adverse au redus utilizarea rosiglitazonei, în ciuda efectelor sale importante și susținute asupra controlului glicemic . Studiile de siguranță continuă.

În schimb, cel puțin un studiu prospectiv amplu, PROactive 05, a arătat că pioglitazona poate reduce incidența generală a evenimentelor cardiace la persoanele cu diabet de tip 2 care au avut deja un atac de cord.

Activatorii kinazei Lyn

S- a raportat că activatorul tolimidonei kinazei LYN potențează semnalizarea insulinei într-un mod distinct de glitazonă. Compusul a demonstrat rezultate pozitive într-un studiu clinic de fază 2a care a implicat 130 de subiecți diabetici.

Secretagogi

Secretagogii sunt medicamente care cresc producția dintr-o glandă, în cazul insulinei din pancreas .

Sulfoniluree

Sulfonilureele au fost primele medicamente orale antihiperglicemice utilizate pe scară largă. Sunt secretagogi de insulină , declanșând eliberarea insulinei prin inhibarea canalului K _ATP al celulelor beta pancreatice . Opt tipuri de aceste pastile au fost comercializate în America de Nord, dar nu toate rămân disponibile. Medicamentele de „a doua generație” sunt acum mai frecvent utilizate. Sunt mai eficiente decât medicamentele de primă generație și au mai puține efecte secundare. Toate pot provoca creșterea în greutate.

Ghidurilor de practica clinica curente din AACE sulfonilureele rata (precum și glinide) sub toate celelalte clase de medicamente antidiabetice în ceea ce privește utilizarea sugerată ca prima , a doua sau agenți, a treia linie - aceasta include bromocriptina , biliar sequestrant acidului colesevelam , α-glucozidaza inhibitori , TZD (glitazone) și inhibitori DPP-4 (gliptine). Costul redus al majorității sulfonilureelor, cu toate acestea, mai ales atunci când se ia în considerare eficacitatea lor semnificativă în reducerea glicemiei, tinde să le mențină ca o opțiune mai fezabilă la mulți pacienți - nici inhibitori SGLT2, nici agoniști GLP-1, clasele cele mai favorizate de liniile directoare AACE după metformină, sunt disponibile în prezent ca generice.

Sulfonilureele se leagă puternic de proteinele plasmatice . Sulfonilureele sunt utile numai în diabetul de tip 2, deoarece acționează prin stimularea eliberării endogene de insulină. Lucrează cel mai bine cu pacienții cu vârsta peste 40 de ani care au diabet zaharat de mai puțin de zece ani. Nu pot fi utilizate cu diabetul de tip 1 sau cu diabetul de sarcină. Pot fi utilizate în siguranță cu metformină sau glitazonă. Efectul secundar principal este hipoglicemia .

Reducerile tipice ale  valorilor hemoglobinei glicate (A1C) pentru sulfoniluree de a doua generație sunt de 1,0-2,0%.

• Agenți de primă generație
  • tolbutamidă
  • acetohexamidă
  • tolazamidă
  • clorpropamidă
• Agenți de a doua generație
  • glipizidă
  • gliburidă sau glibenclamidă
  • glimepiridă
  • gliclazidă
  • gliclopiramidă
  • gliquidone

Secretagogii nesulfonilureei

Meglitinide

Meglitinidele ajută pancreasul să producă insulină și sunt deseori numite „secretagogi cu acțiune scurtă”. Aceștia acționează pe aceleași canale de potasiu ca sulfonilureele, dar la un alt loc de legare. Prin închiderea canalelor de potasiu ale celulelor beta pancreatice, acestea deschid canalele de calciu, sporind astfel secreția de insulină.

Acestea sunt luate cu sau puțin înainte de mese pentru a spori răspunsul la insulină la fiecare masă. Dacă o masă este omisă, medicamentul este, de asemenea, omis.

Reducerile tipice ale  valorilor hemoglobinei glicate (A1C) sunt de 0,5-1,0%.

• repaglinidă
• nateglinidă

Reacțiile adverse includ creșterea în greutate și hipoglicemia.

Inhibitori de alfa-glucozidază

Inhibitorii alfa-glucozidazei sunt „pastile pentru diabet”, dar nu sunt agenți hipoglicemianți din punct de vedere tehnic, deoarece nu au un efect direct asupra secreției sau sensibilității insulinei. Acești agenți încetinesc digestia amidonului din intestinul subțire, astfel încât glucoza din amidonul unei mese pătrunde în fluxul sanguin mai încet și poate fi potrivită mai eficient printr-un răspuns sau o sensibilitate la insulină afectată. Acești agenți sunt eficienți singuri numai în primele etape ale toleranței la glucoză afectată , dar pot fi de ajutor în combinație cu alți agenți în diabetul de tip 2 .

Reducerile tipice ale  valorilor hemoglobinei glicate (A1C) sunt de 0,5-1,0%.

• miglitol
• acarbose
• vogliboză

Aceste medicamente sunt rareori folosite în Statele Unite din cauza gravității efectelor lor secundare (flatulență și balonare). Sunt mai des prescrise în Europa. Ei au potențialul de a provoca pierderea în greutate prin scăderea cantității de zahăr metabolizat.

Analogi peptidici

Mimetice incretinice injectabile

Incretinele sunt secretagogi de insulină . Cele două molecule candidate principale care îndeplinesc criteriile pentru a fi o incretină sunt peptida-1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) și peptida inhibitoare gastrică (peptida insulinotropă dependentă de glucoză, GIP). Atât GLP-1, cât și GIP sunt rapid inactivate de enzima dipeptidil peptidază-4 (DPP-4).

Analogi și agoniști peptidici asemănători glucagonului injectabili

Agoniștii peptidului de tip glucagon (GLP) se leagă de un receptor GLP de membrană. În consecință, eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice este crescută. GLP endogen are un timp de înjumătățire de doar câteva minute, astfel încât un analog al GLP nu ar fi practic. Începând din 2019, AACE listează agoniștii GLP-1, împreună cu inhibitorii SGLT2, ca agenți antidiabetici cei mai preferați după metformină. Liraglutida, în special, poate fi considerată de primă linie la pacienții diabetici cu boli cardiovasculare, deoarece a primit aprobarea FDA pentru reducerea riscului de evenimente cardiovasculare adverse majore la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

• Exenatida (de asemenea Exendin-4, comercializată ca Byetta) este primul agonist GLP-1 aprobat pentru tratamentul diabetului de tip 2 . Exenatida nu este un analog al GLP, ci mai degrabă un agonist al GLP. Exenatida are doar 53% omologie cu GLP, ceea ce crește rezistența sa la degradare de către DPP-4 și își extinde timpul de înjumătățire. Reducerile tipice ale valorilor A1C sunt de 0,5-1,0%.
• Liraglutida , un analog uman o dată pe zi (97% omologie), a fost dezvoltat de Novo Nordisk sub numele de marcă Victoza . Produsul a fost aprobat de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMEA) la 3 iulie 2009 și de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) la 25 ianuarie 2010.
• Taspoglutida este în prezent în studiile clinice de fază III cu Hoffman-La Roche .
• Lixisenatide (Lyxumia) Sanofi Aventis
• Semaglutidă (Ozempic) (versiunea orală este Rybelsus)
• Dulaglutidă ( Trulicity ) - o dată pe săptămână

Acești agenți pot provoca, de asemenea, o scădere a motilității gastrice, responsabilă de efectul secundar comun al greaței și este probabil mecanismul prin care apare pierderea în greutate.

Analogi peptidici inhibitori gastrici

Inhibitori ai dipeptidil peptidazei-4

Analogii GLP-1 au dus la pierderea în greutate și au avut mai multe efecte secundare gastrointestinale, în timp ce, în general, inhibitorii dipeptidil peptidazei-4 (DPP-4) au fost neutri în greutate și au crescut riscul de infecție și cefalee, dar ambele clase par să prezinte o alternativă la alte medicamente antidiabetice. Cu toate acestea, creșterea în greutate și / sau hipoglicemia au fost observate atunci când inhibitorii dipeptidil peptidazei-4 au fost utilizați cu sulfoniluree; efectele asupra ratelor de morbiditate și sănătate pe termen lung sunt încă necunoscute.

Inhibitorii DPP-4 cresc concentrația sanguină a incretinei GLP-1 prin inhibarea degradării sale de către DPP-4.

Exemple sunt:

• vildagliptin (Galvus) Aprobat de UE în 2008
• sitagliptin (Ianuvia) aprobat de FDA în octombrie 2006
• saxagliptin (Onglyza) Aprobat de FDA iulie 2009
• linagliptin (Tradjenta) Aprobat de FDA 2 mai 2011
• alogliptin
• septagliptin
• teneligliptin
• gemigliptin (Zemiglo)

Inhibitorii DPP-4 au redus valorile hemoglobinei A1C cu 0,74%, comparabile cu alte medicamente antidiabetice.

Un rezultat într-un ECA cuprinzând 206 pacienți cu vârsta de 65 de ani sau peste (HgbA1c inițial mediu de 7,8%) care au primit 50 sau 100 mg / zi de sitagliptin s-a dovedit a reduce HbA1c cu 0,7% (rezultatul combinat al ambelor doze). S- a demonstrat că un rezultat combinat de 5 ECA care înrolează un total de 279 de pacienți cu vârsta de 65 de ani sau peste (HbA1c inițial mediu de 8%) care au primit 5 mg / zi de saxagliptin a redus HbA1c cu 0,73%. S- a demonstrat că un rezultat combinat de 5 ECA înrolând un total de 238 de pacienți cu vârsta de 65 de ani sau peste (HbA1c inițial mediu de 8,6%) care au primit 100 mg / zi de vildagliptin a redus HbA1c cu 1,2%. Un alt set de 6 ECA combinate care implică alogliptin (aprobat de FDA în 2013) s-a dovedit a reduce HbA1c cu 0,73% la 455 pacienți cu vârsta de 65 de ani sau peste care au primit 12,5 sau 25 mg / zi din medicament.

Analogi de amilină injectabili

Analogii agonistilor amilinici încetinesc golirea gastrică și suprimă glucagonul . Au toate acțiunile incretinelor, cu excepția stimulării secreției de insulină. Începând din 2007, pramlintida este singurul analog de amilină disponibil clinic. La fel ca insulina, se administrează prin injecție subcutanată . Cel mai frecvent și sever efect advers al pramlintidei este greața , care apare mai ales la începutul tratamentului și se reduce treptat. Reducerile tipice ale valorilor A1C sunt de 0,5-1,0%.

Glicozurici

Inhibitorii SGLT-2 blochează recaptarea glucozei din tubulii renali, favorizând pierderea glucozei în urină. Acest lucru determină atât o scădere ușoară în greutate, cât și o reducere ușoară a nivelului zahărului din sânge, cu un risc redus de hipoglicemie. Preparatele orale pot fi disponibile singure sau în combinație cu alți agenți. Împreună cu agoniștii GLP-1, aceștia sunt considerați al doilea sau al treilea agent preferat pentru diabeticii de tip 2 sub-optim controlați doar cu metformină, în conformitate cu cele mai recente orientări de practică clinică. Deoarece sunt luați pe cale orală, mai degrabă decât injectați (cum ar fi agoniștii GLP-1), pacienții care au aversiune la injecție pot prefera acești agenți decât primii. Ele pot fi considerate prima linie la pacienții diabetici cu boli cardiovasculare, în special cu insuficiență cardiacă , deoarece s-a demonstrat că aceste medicamente reduc riscul spitalizării la pacienții cu astfel de comorbidități. Deoarece nu sunt disponibile ca medicamente generice, totuși, costul poate limita fezabilitatea acestora pentru mulți pacienți. În plus, au existat dovezi în creștere că eficacitatea și siguranța acestei clase de medicamente ar putea depinde de variabilitatea genetică a pacienților.

Exemplele includ:

• Dapagliflozin
• Canagliflozin
• Empagliflozin
• Remogliflozin

Efectele secundare ale inhibitorilor SGLT-2 sunt derivate direct din mecanismul lor de acțiune; acestea includ un risc crescut de: cetoacidoză , infecții ale tractului urinar , vulvovaginită candidală și hipoglicemie .

Comparaţie

Tabelul următor compară unii agenți antidiabetici obișnuiți, generalizând clasele, deși pot exista variații substanțiale ale medicamentelor individuale din fiecare clasă. Când tabelul face o comparație, cum ar fi „risc mai mic” sau „mai convenabil”, comparația este cu celelalte medicamente de pe masă.

Comparația medicamentelor antidiabetice
Clasa de droguri	Mecanism de acțiune	Avantaje	Dezavantaje
Sulfoniluree ( gliburidă , glimepiridă , glipizidă )	Stimularea eliberării insulinei de către celulele beta pancreatice prin inhibarea canalului K ATP	Ieftin Debut rapid al acțiunii Niciun efect asupra tensiunii arteriale Fără efecte dăunătoare asupra lipoproteinelor cu densitate mică Risc mai mic de efecte secundare gastrointestinale decât metformina Dozare convenabilă	Provoacă o creștere în greutate în medie de 5-10 kilograme Creșteți riscul de hipoglicemie Gliburida crește riscul de hipoglicemie puțin mai mult comparativ cu glimepirida și glipizida
Metformin	Acționează asupra ficatului pentru a reduce gluconeogeneza și determină o scădere a rezistenței la insulină prin creșterea semnalizării AMPK .	Asociat cu scăderea în greutate Risc mai mic de hipoglicemie comparativ cu alte antidiabetice Scade lipoproteinele cu densitate mică Scade trigliceridele Niciun efect asupra tensiunii arteriale Reducerea mortalității prin toate cauzele la diabetici Ieftin	Risc mai mare de efecte secundare gastrointestinale Datorită riscului de acidoză lactică potențial fatală , contraindicată la persoanele cu șoc ; cu boală renală acută sau cronică, moderată sau severă sau cu risc de afectare a funcției renale din colorant intravenos ; și cu acidoză metabolică acută sau cronică Riscul de acidoză lactică este, de asemenea, crescut pentru persoanele cu insuficiență cardiacă instabilă sau acută , boli hepatice sau alcoolism sau care se recuperează după o intervenție chirurgicală majoră Risc crescut de deficit de vitamina B12 Gust metalic
Inhibitori de alfa-glucozidază ( acarboză , miglitol , vogliboză )	Inhibă digestia carbohidraților în intestinul subțire prin inhibarea enzimelor care descompun polizaharidele	Risc puțin mai mic de hipoglicemie comparativ cu sulfoniluree Asociat cu o slabire modesta Scade trigliceridele Fără efecte dăunătoare asupra colesterolului	Mai puțin eficace decât majoritatea celorlalte pastile pentru diabet în scăderea hemoglobinei glicate Risc crescut de efecte secundare GI decât alte pastile pentru diabet, cu excepția metforminei Dozare incomodă
Tiazolidindione ( Pioglitazonă , Rosiglitazonă )	Reduceți rezistența la insulină prin activarea PPAR-γ în grăsimi și mușchi	Reduceți riscul de hipoglicemie Poate crește ușor lipoproteinele cu densitate mare Rosiglitazona este legată de scăderea trigliceridelor Dozare convenabilă	Creșteți riscul de insuficiență cardiacă Provoacă o creștere în greutate în medie de 5-10 kilograme Sunt asociate cu un risc mai mare de edem, anemie și fracturi osoase Poate crește lipoproteinele cu densitate mică Rosiglitazona a fost legată de creșterea trigliceridelor și de un risc crescut de atac de cord Pioglitazona a fost legată de un risc crescut de cancer al vezicii urinare Au un debut mai lent al acțiunii Necesită monitorizare pentru hepatoxicitate Scump
Inhibitori SGLT2

Generic

Multe medicamente anti-diabet sunt disponibile ca generice. Acestea includ:

• Sulfoniluree - glimepiridă, glipizidă, gliburidă
• Biguanide - metformin
• Tiazolidindionele (TZD) - pioglitazonă, Actos generic
• Inhibitori de alfa-glucozidază - Acarboză
• Meglitinide - nateglinidă
• Combinație de sulfoniluree plus metformină - cunoscută sub numele generice ale celor două medicamente

Nu sunt disponibile medicamente generice pentru inhibitorii dipeptidil peptidazei-4 (Januvia, Onglyza), glifozinele, incretinele și diverse combinații.

Medicină alternativă

Efectul tratamentelor ayurvedice a fost cercetat, cu toate acestea, din cauza defectelor metodologice ale studiilor, nu a fost posibil să se tragă concluzii cu privire la eficacitatea acestor tratamente și nu există dovezi suficiente pentru a le recomanda.

Referințe

Lecturi suplimentare

• Lebovitz, Harold E. (2004). Terapia pentru diabetul zaharat și tulburările asociate (ediția a IV-a). Alexandria, VA: American Diabetes Association . ISBN 978-1-58040-187-6.
• Adams, Michael Ian; Olanda, Norman Norwood (2003). Concepte de bază în farmacologie . Englewood Cliffs, NJ: Prentice Hall. ISBN 978-0-13-089329-1.