Ataxia – telangiectasia - Ataxia–telangiectasia

Clasificare	D ICD - 10 : G11.3 ; ICD - 9-CM : 334,8 ; OMIM : 208900 ; MeSH : D001260 ; Boli DB : 1025 ;
Resurse externe	MedlinePlus : 001394 ; eMedicină : derm / 691 oph / 319 ; GeneReviews : Ataxia-telangiectazie ; Orphanet : 100 ;

Ataxia – telangiectasia
Ataxia – telangiectasia
Alte nume	Sindromul Louis – Bar
	Autosomal recesiv
Specialitate	Neurologie , genetică medicală

Ataxia-telangiectazie ( AT sau A-T ), denumită și sindromul de ataxie-telangiectazie sau sindromul Louis-Bar , este o boală rară, neurodegenerativă , autosomală recesivă care provoacă dizabilități severe. Ataxia se referă la o slabă coordonare și telangiectazie la vasele de sânge mici dilatate, ambele caracteristici ale bolii. A – T afectează multe părți ale corpului:

Afectează anumite zone ale creierului, inclusiv cerebelul , provocând dificultăți în mișcare și coordonare.
Slăbește sistemul imunitar , provocând o predispoziție la infecție.
Previne repararea ADN-ului spart, crescând riscul de cancer.

Simptomele apar cel mai adesea pentru prima dată în copilăria timpurie (etapa copilului mic) când copiii încep să stea sau să meargă. Deși, de obicei, încep să meargă la o vârstă normală, se clatină sau se clatină atunci când merg, stau pe loc sau stau. La vârsta preșcolară târzie și la vârsta școlară timpurie, ei dezvoltă dificultăți în mișcarea ochilor într-un mod natural de la un loc la altul ( apraxia oculomotorie ). Ei dezvoltă vorbire neclară sau distorsionată și probleme de înghițire. Unele au un număr crescut de infecții ale tractului respirator (infecții ale urechii, sinuzite , bronșite și pneumonie ). Deoarece nu toți copiii se dezvoltă în același mod sau în același ritm, pot trece câțiva ani înainte ca A-T să fie diagnosticată corect. Majoritatea copiilor cu A-T au simptome neurologice stabile în primii 4-5 ani de viață, dar încep să prezinte probleme în creștere la începutul școlii.

A – T este cauzat de un defect al genei ATM , care este implicat în recunoașterea și repararea ADN-ului deteriorat. Prevalența A-T este estimată la 1 la 40.000 până la 1 la 300.000 de persoane.

Simptome și semne

Există o variabilitate substanțială a severității caracteristicilor A-T în rândul indivizilor afectați și la vârste diferite. Următoarele simptome sau probleme sunt caracteristici comune sau importante ale A-T:

Ataxia (dificultate cu controlul mișcării) care este evidentă devreme, dar se înrăutățește în școală până la pre-adolescenți
Apraxia Oculomotorie (dificultate în coordonarea mișcării capului și a ochiului la deplasarea privirii de la un loc la altul)
Mișcări involuntare
Telangiectasia (vasele de sânge dilatate) peste albul (sclera) ochilor, făcându-i să pară sângerați. Acestea nu sunt evidente la copil și pot apărea mai întâi la vârsta de 5-8 ani. Telangiectasia poate apărea și pe zonele de piele expuse la soare.
Probleme cu infecții, în special ale urechilor, sinusurilor și plămânilor
Incidența crescută a cancerului (în primul rând, dar nu exclusiv, limfoame și leucemii)
Debut întârziat sau dezvoltare pubertară incompletă și menopauză foarte timpurie
Rata de creștere lentă (greutate și / sau înălțime)
Gură în special la copiii mici când sunt obosiți sau se concentrează asupra activităților
Disartrie (sunete de vorbire neclare, lente sau distorsionate)
Diabetul în adolescență sau mai târziu
Modificări premature ale părului și ale pielii

Mulți copii sunt inițial diagnosticați greșit cu paralizie cerebrală. Diagnosticul de A-T nu poate fi pus până în anii preșcolari, când simptomele neurologice ale mersului afectat, coordonarea mâinilor, vorbirea și mișcarea ochilor apar sau se agravează, iar telangiectasia apar pentru prima dată. Deoarece A-T este atât de rară, este posibil ca medicii să nu fie familiarizați cu simptomele sau metodele de diagnosticare. Apariția târzie a telangiectaziei poate fi o barieră în calea diagnosticului. De asemenea, poate dura ceva timp până când medicii consideră A-T ca o posibilitate din cauza stabilității timpurii a simptomelor și semnelor. Există pacienți cărora li s-a diagnosticat AT doar la vârsta adultă din cauza unei forme atenuate a bolii, iar acest lucru a fost corelat cu tipul mutației genice a acestora.

Ataxia și alte probleme neurologice

Primele indicații ale A-T apar de obicei în timpul copiilor. Copiii încep să meargă la o vârstă normală, dar este posibil să nu se îmbunătățească mult din mersul inițial oscilant. Uneori au probleme în picioare sau stând nemișcați și tind să se legene înapoi sau dintr-o parte în alta. În anii de școală primară, mersul pe jos devine mai dificil, iar copiii vor folosi ușile și pereții pentru sprijin. Copiii cu A-T apar adesea mai bine atunci când aleargă sau merg pe jos în comparație cu atunci când merg lent sau stau într-un singur loc. La începutul celui de-al doilea deceniu, copiii cu forma mai severă („clasică”) de A-T încep să folosească un scaun cu rotile pe distanțe lungi. În timpul anilor școlari, copiii pot avea dificultăți tot mai mari la citit din cauza coordonării afectate a mișcării ochilor. În același timp, pot apărea și alte probleme cu funcțiile motorii fine (scrierea, colorarea și utilizarea ustensilelor pentru a mânca) și cu încetinirea vorbirii (disartrie). Majoritatea acestor probleme neurologice încetează să progreseze după vârsta de aproximativ 12 - 15 ani, deși mișcările involuntare pot începe la orice vârstă și se pot agrava în timp. Aceste mișcări suplimentare pot lua multe forme, incluzând mici scuturări ale mâinilor și picioarelor care par a fi agitate ( coreea ), mișcări de răsucire mai lente ale corpului superior ( atetoza ), adoptarea unor posturi rigide și răsucite ( distonie ), scuturări necontrolate ocazionale ( mioclonice) mișcări ) și diverse mișcări ritmice și neritmice cu încercări de acțiune coordonată (tremurături).

Telangiectasia

Telangiectazie oculară la o persoană cu A-T

Vasele de sânge proeminente (telangiectasia) peste alb (sclera) ochilor apar de obicei până la vârsta de 5-8 ani, dar uneori apar mai târziu sau deloc. Absența telangiectaziei nu exclude diagnosticul de A-T. Potențial o problemă cosmetică, telangiectazia oculară nu sângerează sau mâncărime, deși sunt uneori diagnosticate greșit ca conjunctivită cronică. Natura lor constantă, care nu se schimbă cu timpul, vremea sau emoția, este cea care le marchează ca fiind diferite de alte vase de sânge vizibile. Telangiectasia poate apărea și pe zonele expuse la soare ale pielii, în special pe față și urechi. Ele apar în vezică ca o complicație târzie a chimioterapiei cu ciclofosfamidă, au fost văzute adânc în creierul persoanelor în vârstă cu A-T și apar ocazional în ficat și plămâni.

Probleme imune

Aproximativ două treimi dintre persoanele cu A-T au anomalii ale sistemului imunitar. Cele mai frecvente anomalii sunt nivelurile scăzute ale uneia sau mai multor clase de imunoglobuline (subclasele IgG, IgA, IgM și IgG), care nu produc anticorpi ca răspuns la vaccinuri sau infecții și au un număr redus de limfocite (în special limfocite T) în sânge. Unele persoane au infecții frecvente ale tractului respirator superior (răceli, sinusuri și urechi) și inferior (bronșită și pneumonie). Toți copiii cu A-T ar trebui să aibă sistemul imunitar evaluat pentru a-i detecta pe cei cu probleme severe care necesită tratament pentru a minimiza numărul sau severitatea infecțiilor. Unele persoane cu A-T au nevoie de imunizări suplimentare (în special cu vaccinuri împotriva pneumoniei și gripei), antibiotice pentru a oferi protecție (profilaxie) împotriva infecțiilor și / sau perfuzii de imunoglobuline (gamma globulină). Necesitatea acestor tratamente trebuie determinată de un expert în domeniul imunodeficienței sau al bolilor infecțioase.

Cancer

Persoanele cu A-T au o incidență crescută (aproximativ 25% risc pe viață) a cancerelor, în special a limfoamelor și a leucemiei , dar pot apărea alte tipuri de cancer.

Femeile care sunt purtătoare A-T (care au o copie mutantă a genei ATM), au un risc crescut de două ori mai mare pentru apariția cancerului de sân comparativ cu populația generală. Aceasta include toate mamele copiilor A-T și unele rude de sex feminin. Consensul actual este că testele speciale de screening nu sunt utile, dar toate femeile ar trebui să aibă supraveghere de rutină a cancerului.

Piele

A – T poate provoca caracteristici ale îmbătrânirii timpurii, cum ar fi îngrășarea prematură a părului. Poate provoca, de asemenea, vitiligo (o boală auto-imună care determină pierderea pigmentului pielii, rezultând un aspect patos „înălbit de înălbitor”) și negi care pot fi extinse și recalcitrante la tratament. Un număr mic de persoane dezvoltă o boală cronică inflamatorie a pielii (granuloame).

Boala pulmonară

Boala pulmonară cronică se dezvoltă la mai mult de 25% dintre persoanele cu A-T.

Testele funcției pulmonare (spirometrie) trebuie efectuate cel puțin anual la copiii cu vârsta suficientă pentru a le efectua, vaccinurile antigripale și pneumococice administrate persoanelor eligibile și infecțiile sinopulmonare tratate agresiv pentru a limita dezvoltarea bolilor cronice pulmonare.

Hrănire, înghițire și nutriție

Hrănirea și înghițirea pot deveni dificile pentru persoanele cu A-T pe măsură ce îmbătrânesc.

Mișcările involuntare pot face hrănirea dificilă sau dezordonată și pot prelungi excesiv timpul mesei. Poate fi mai ușor să hrănești cu degetele decât să folosești ustensile (de exemplu, lingură sau furculiță). Pentru lichide, este adesea mai ușor să beți dintr-un recipient închis cu paie decât dintr-o ceașcă deschisă. Este posibil ca îngrijitorii să fie nevoiți să furnizeze alimente sau lichide, astfel încât să se poată auto-hrăni sau să fie nevoie să hrănească persoana cu A-T. În general, mesele trebuie completate în aproximativ 30 de minute. Mesele mai lungi pot fi stresante, pot interfera cu alte activități zilnice și pot limita aportul de lichide și substanțe nutritive necesare.

Dacă apar probleme de înghițire ( disfagie ), ele apar de obicei în a doua decadă a vieții. Disfagia este frecventă din cauza modificărilor neurologice care interferează cu coordonarea mișcărilor gurii și faringelui (gâtului) care sunt necesare pentru înghițire sigură și eficientă. Problemele de coordonare care implică gura pot îngreuna mestecarea și pot crește durata meselor. Problemele care implică faringele pot determina inhalarea lichidului, alimentelor și salivei în căile respiratorii (aspirație). Este posibil ca persoanele cu disfagie să nu tusească atunci când aspiră (aspirație tăcută). Probleme de înghițire și în special probleme de înghițire cu aspirație silențioasă pot provoca probleme pulmonare din cauza incapacității de a tuse și de a elimina alimentele și lichidele din căile respiratorii.

Semne de avertizare ale unei probleme de înghițire

Sufocare sau tuse când mănânci sau bei
Creșterea slabă în greutate (în timpul vârstelor de creștere așteptată) sau pierderea în greutate la orice vârstă
Salivare excesivă
Mese mai lungi de 40 - 45 de minute, în mod regulat
Alimentele sau băuturile savurate anterior sunt acum refuzate sau dificile
Probleme de mestecat
Creșterea frecvenței sau a duratei respirației sau a problemelor respiratorii
Creșterea infecțiilor pulmonare

Ochii și vederea

Majoritatea oamenilor dezvoltă telangiectazie (vase de sânge proeminente) în membrana care acoperă partea albă ( sclera ) a ochiului.
Viziunea (capacitatea de a vedea obiectele focalizate) este normală.
Controlul mișcării ochilor este adesea afectat, afectând funcțiile vizuale care necesită mișcări rapide și precise ale ochilor din punct în punct (de exemplu, citirea).
Dezalinierile oculare ( strabism ) sunt frecvente, dar pot fi tratate.
Este posibil să existe dificultăți în coordonarea poziției ochilor și în modelarea obiectivului pentru a vedea obiectele de aproape.

Ortopedie

Mulți indivizi cu A-T dezvoltă deformări ale picioarelor care agravează dificultatea pe care o au cu mersul din cauza coordonării afectate. Tratamentul precoce poate încetini progresia acestei deformări. Corectarea sau corecția chirurgicală îmbunătățește uneori stabilitatea la gleznă suficientă pentru a permite unei persoane să meargă cu sprijin sau să suporte greutatea în timpul transferurilor asistate în picioare de la un scaun la altul. Scolioza severă este relativ neobișnuită, dar probabil apare mai des decât la cei fără A-T. Fuziunea coloanei vertebrale este indicată doar rar.

Genetica

A-T este moștenit într - o autosomal recesiv de moda

A-T este cauzată de mutații ale genei ATM (ATM serină / treonină kinază sau ataxie-telangiectazie mutată), care a fost clonată în 1995. ATM este localizat pe cromozomul uman 11 (11q22.3) și este alcătuit din 69 de exoni răspândiți peste 150kb de ADN genomic.

Modul de moștenire pentru A – T este autosomal recesiv . Fiecare părinte este purtător, ceea ce înseamnă că are o copie normală a genei A-T (ATM) și o copie care este mutată. A-T apare dacă un copil moștenește gena A-T mutantă de la fiecare părinte, deci într-o familie cu doi părinți purtători, există o șansă din 4 ca un copil născut de părinți să aibă tulburarea. Diagnosticul prenatal (și detectarea purtătorului) poate fi efectuat în familii dacă au fost identificate erorile (mutația) la cele două gene ATM ale unui copil afectat. Procesul de realizare a acestui lucru poate fi complicat și, deoarece necesită timp, ar trebui aranjat înainte de concepție.

Căutarea mutațiilor în gena ATM a unei persoane fără legătură (de exemplu, soțul unui purtător cunoscut A-T) prezintă provocări semnificative. Genele au adesea variante de ortografie (polimorfisme) care nu afectează funcția. La o genă la fel de mare ca ATM, este posibil să apară astfel de variante de ortografie și medicii nu pot prezice întotdeauna dacă o variantă specifică va provoca sau nu boala. Consilierea genetică poate ajuta membrii familiei unui pacient A-T să înțeleagă ce poate sau nu poate fi testat și cum ar trebui interpretate rezultatele testului.

Purtătorii de A-T, cum ar fi părinții unei persoane cu A-T, au o copie mutată a genei ATM și o copie normală. În general, sunt sănătoși, dar există un risc crescut de cancer mamar la femei. Această constatare a fost confirmată într-o varietate de moduri diferite și face obiectul cercetărilor actuale. Se recomandă supravegherea standard (incluzând autoexamenele mamare lunare și mamografia la programul obișnuit pentru vârstă), cu excepția cazului în care sunt indicate teste suplimentare, deoarece individul are alți factori de risc (de exemplu, antecedente familiale de cancer de sân).

Fiziopatologie

Cum creează pierderea proteinei ATM o tulburare multisistemică?

Caracteristicile proteinei ATM

A-T a fost descris ca un sindrom de instabilitate a genomului, o tulburare de reparare a ADN-ului și un sindrom de răspuns la deteriorarea ADN-ului (DDR). ATM , gena responsabilă de această tulburare multi-sistem, codifică o proteină cu același nume care coordonează răspunsul celular la rupturile de ADN dublu catenar (DSB). Radioterapia, chimioterapia care acționează ca radiațiile (medicamente radiomimetice) și anumite procese biochimice și metaboliți pot provoca DSB. Când apar aceste pauze, ATM oprește celula să producă ADN nou (oprirea ciclului celular) și recrutează și activează alte proteine pentru a repara daunele. Astfel, ATM permite celulei să-și repare ADN-ul înainte de finalizarea diviziunii celulare. Dacă deteriorarea ADN-ului este prea severă, ATM va media procesul de moarte celulară programată (apoptoză) pentru a elimina celula și a preveni instabilitatea genomică.

Cancer și radiosensibilitate

În absența proteinei ATM, reglarea punctului de control al ciclului celular și moartea celulară programată ca răspuns la DSB sunt defecte. Rezultatul este instabilitatea genomică care poate duce la dezvoltarea cancerelor.

Iradierea și compușii radiomimetici induc DSB-uri care nu pot fi reparate în mod corespunzător atunci când ATM-ul este absent. În consecință, astfel de agenți se pot dovedi citotoxici în special pentru celulele A-T și persoanele cu A-T.

Dezvoltarea pubertară întârziată (disgeneză gonadică)

Infertilitatea este adesea descrisă ca o caracteristică a A-T. În timp ce acesta este cu siguranță cazul pentru modelul de șoarece de A-T, la om poate fi mai exact să se caracterizeze anomalia reproductivă ca atrofie gonadică sau disgeneză caracterizată prin dezvoltarea pubertară întârziată. Deoarece DSB-urile programate sunt generate pentru a iniția recombinații genetice implicate în producția de spermă și ovule în organele de reproducere (un proces cunoscut sub numele de meioză), defectele meiotice și arestarea pot apărea atunci când ATM-ul nu este prezent.

Defecte ale sistemului imunitar și tipuri de cancer legate de imunitate

ATM și sistemul imunitar

Pe măsură ce limfocitele se dezvoltă din celulele stem din măduva osoasă în limfocite mature din periferie, ele rearanjează segmente speciale ale ADN-ului [procesul de recombinare V (D) J]. Acest proces le cere să facă DSB-uri, care sunt greu de reparat în absența ATM-ului. Ca urmare, majoritatea persoanelor cu A-T au un număr redus de limfocite și o anumită afectare a funcției limfocitelor (cum ar fi abilitatea de a produce anticorpi ca răspuns la vaccinuri sau infecții). În plus, bucăți de ADN rupte în cromozomii implicați în rearanjările menționate mai sus au tendința de a se recombina cu alte gene (translocație), făcând celulele predispuse la dezvoltarea cancerului (limfom și leucemie).

Modificări progerice

Celulele de la persoanele cu A-T demonstrează instabilitate genomică, creștere lentă și senescență prematură în cultură, telomeri scurți și un răspuns continuu la nivel scăzut de stres. Acești factori pot contribui la modificările progerice (semne ale îmbătrânirii timpurii) ale pielii și părului observate uneori la persoanele cu A-T. De exemplu, deteriorarea ADN-ului și instabilitatea genomică determină diferențierea celulelor stem ale melanocitelor (MSC), care produce gri. Astfel, ATM-ul poate fi un „punct de control al tulpinii” care protejează împotriva diferențierii MSC și a cenușiei premature a părului.

Telangiectasia

Cauza telangiectaziei sau a vaselor de sânge dilatate în absența proteinei ATM nu este încă cunoscută.

Niveluri crescute de alfa-fetoproteină (AFP)

Aproximativ 95% dintre persoanele cu A-T au niveluri serice de AFP după vârsta de doi ani, iar nivelurile măsurate de AFP par să crească lent în timp. Nivelurile AFP sunt foarte ridicate la nou-născut și, în mod normal, coboară la nivelurile adulților în primul an până la 18 luni. Motivul pentru care indivizii cu A-T au niveluri crescute de AFP nu este încă cunoscut.

Neurodegenerare

A – T este una dintre mai multe tulburări de reparare a ADN-ului care duc la anomalii neurologice sau degenerare. Probabil că unele dintre cele mai devastatoare simptome ale A-T sunt rezultatul degenerescenței cerebeloase progresive, caracterizată prin pierderea celulelor Purkinje și, într-o măsură mai mică, a celulelor granulare (situate exclusiv în cerebel). Cauza acestei pierderi celulare nu este cunoscută, deși multe ipoteze au fost propuse pe baza experimentelor efectuate atât în cultura celulară, cât și în modelul șoarecelui A-T.Ipotezele actuale care explică neurodegenerarea asociată cu A-T includ următoarele:

Răspuns defectuos la deteriorarea ADN-ului în neuroni, care poate duce la
- Eliminarea nereușită a neuronilor deteriorați genomic în timpul dezvoltării
- Stresul transcripției și transcripția abortivă, incluzând leziunile dependente ale complexului de topoizomerază 1 (TOP1cc)
- Aneuploidie
Răspunsul defect la stresul oxidativ caracterizat prin ROS crescut și metabolismul celular modificat
Disfuncție mitocondrială
Defecte ale funcției neuronale:
- Reintrarea necorespunzătoare a ciclului celular al neuronilor post-mitotici (maturi)
- Disregulare sinaptică / veziculară
- Disregularea HDAC4
- Hipermetilare histonică și epigenetică modificată
Rotația modificată a proteinelor

Aceste ipoteze pot să nu se excludă reciproc și mai mult de unul dintre aceste mecanisme pot sta la baza morții celulelor neuronale atunci când există o absență sau un deficit de ATM. Mai mult, deteriorarea cerebelară și pierderea celulelor Purkinje și granule nu explică toate anomaliile neurologice observate la persoanele cu A-T. Efectele deficitului de ATM asupra celorlalte zone ale creierului în afara cerebelului sunt investigate în mod activ.

Expunerea la radiații

Persoanele cu A-T au o sensibilitate crescută la radiațiile ionizante (raze X și raze gamma). Prin urmare, expunerea la raze X ar trebui să fie limitată la momentele în care este necesar din punct de vedere medical, deoarece expunerea unui pacient A-T la radiații ionizante poate deteriora celulele în așa fel încât organismul să nu le poată repara. Celulele pot face față în mod normal cu alte forme de radiații, cum ar fi lumina ultravioletă, deci nu este nevoie de măsuri speciale de precauție împotriva expunerii la soare.

Diagnostic

Diagnosticul A-T este de obicei suspectat de combinația caracteristicilor clinice neurologice (ataxie, control anormal al mișcării ochilor și instabilitate posturală) cu telangiectazie și uneori infecții crescute și confirmată de anomalii specifice de laborator (niveluri crescute de alfa-fetoproteină , creștere ruperea cromozomială sau moartea celulelor celulelor albe din sânge după expunerea la raze X, absența proteinei ATM în celulele albe din sânge sau mutații în fiecare dintre genele ATM ale persoanei).

O varietate de anomalii de laborator apar la majoritatea persoanelor cu A-T, permițând un diagnostic provizoriu în prezența caracteristicilor clinice tipice. Nu toate anomaliile sunt observate la toți pacienții. Aceste anomalii includ:

Creșterea și creșterea lentă a nivelurilor de alfa-fetoproteine în ser după vârsta de 2 ani
Imunodeficiență cu niveluri scăzute de imunoglobuline (în special subclasele IgA, IgM, IgG și IgG) și numărul scăzut de limfocite din sânge
Instabilitate cromozomială (bucăți rupte de cromozomi)
Sensibilitate crescută a celulelor la expunerea la raze X (celulele mor sau dezvoltă și mai multe pauze și alte leziuni ale cromozomilor)
Atrofia cerebelară la scanarea RMN

Diagnosticul poate fi confirmat în laborator prin constatarea absenței sau deficienței proteinei ATM în celulele sanguine cultivate, absenței sau deficienței funcției ATM (testul kinazei) sau mutațiilor în ambele copii ale genei ATM a celulei. Aceste teste mai specializate nu sunt întotdeauna necesare, dar sunt deosebit de utile dacă simptomele unui copil sunt atipice.

Diagnostic diferentiat

Există mai multe alte tulburări cu simptome similare sau caracteristici de laborator pe care medicii le pot lua în considerare la diagnosticarea A-T. Cele mai frecvente trei tulburări care uneori sunt confundate cu A-T sunt:

Paralizia cerebrală
Ataxia lui Friedreich
Cogan apraxia oculomotorie

Fiecare dintre acestea se poate distinge de A-T prin examenul neurologic și istoricul clinic.

Paralizia cerebrală (CP) descrie o tulburare neprogresivă a funcției motorii care rezultă din malformații sau leziuni precoce ale creierului. CP se poate manifesta în mai multe moduri, având în vedere diferitele moduri în care creierul poate fi deteriorat; în comun tuturor formelor este apariția semnelor și simptomelor afectării pe măsură ce copilul se dezvoltă. Cu toate acestea, reperele realizate și funcțiile neurologice care s-au dezvoltat nu se deteriorează în CP, așa cum se întâmplă adesea la copiii cu A-T în anii preșcolari târziu. Majoritatea copiilor cu ataxie cauzată de CP nu încep să meargă la o vârstă normală, în timp ce majoritatea copiilor cu A-T încep să meargă la o vârstă normală, deși deseori „se clatină” de la început. Ataxia pură este o manifestare rară a afectării sau malformației cerebrale timpurii, cu toate acestea, și posibilitatea unei tulburări genetice oculte a creierului ar trebui luată în considerare și căutată pentru cei la care ataxia este principala manifestare a CP. Copiii cu CP ataxic nu vor manifesta anomalii de laborator asociate cu A-T.

Cogan apraxia occulomotorie este o tulburare rară a dezvoltării. Copiii afectați au dificultăți în a-și deplasa ochii doar către o nouă țintă vizuală, așa că își vor întoarce capul peste țintă pentru a „trage” ochii către noul obiect de interes, apoi vor întoarce capul înapoi. Această tendință devine evidentă la sfârșitul copilăriei și al copiilor mici și se îmbunătățește cu timpul. Acest lucru contrastează cu dificultățile oculomotorii evidente la copiii cu A-T, care nu sunt evidente în copilăria timpurie, dar apar în timp. Apraxia oculomotorie a lui Cogan este, în general, o problemă izolată sau poate fi asociată cu o întârziere de dezvoltare mai largă.

Ataxia Friedreich (FA) este cea mai frecventă cauză genetică a ataxiei la copii. La fel ca A-T, FA este o boală recesivă, care apare în familii fără antecedente de tulburare. FA este cauzată de mutația genei frataxinelor, cel mai adesea o extindere a unei repetări naturale a celor trei baze nucleotidice GAA de la 5-33 repetări obișnuite ale acestei secvențe trinucleotidice la mai mult de 65 de repetări pe fiecare cromozom. Cel mai adesea ataxia apare între 10 și 15 ani și diferă de A-T prin absența telangiectaziei și a apraxiei oculomotorii, o fetoproteină alfa normală și prezența frecventă de scolioză, reflexe absente ale tendonului și trăsături anormale pe EKG. . Persoanele cu FA manifestă dificultăți în a sta într-un singur loc, care este mult îmbunătățită prin închiderea ochilor (semnul Romberg), care nu este atât de evident la cei cu A-T - chiar dacă cei cu A-T pot avea dificultăți mai mari de a sta într-un singur loc cu ochii li se deschid.

Există și alte tulburări rare care pot fi confundate cu A-T, fie datorită caracteristicilor clinice similare, similarității unor caracteristici de laborator, fie ambelor. Acestea includ:

Ataxia – apraxia oculomotorie tip 1 (AOA1)
Ataxia – apraxia oculomotorie tip 2 (AOA2 cunoscută și sub numele de SCAR1)
Tulburare de tip Ataxia-Telangiectazie (ATLD)
Sindromul de rupere Nijmegen (BNS)

Comparația caracteristicilor clinice și de laborator ale tulburărilor genetice rare decât poate fi confundată cu A-T

Ataxia-apraxia oculomotorie tip 1 (AOA1) este o tulburare autosomală recesivă similară cu A-T în manifestarea unor probleme tot mai mari de coordonare și apraxia oculomotorie, adesea la o vârstă similară cu cele cu A-T. Este cauzată de mutația genei care codifică proteina aprataxină. Indivizii afectați diferă de cei cu A-T prin apariția timpurie a neuropatiei periferice, la începutul cursului manifestând dificultăți la inițierea schimbărilor de vedere și absența telangiectaziei oculare, dar caracteristicile de laborator sunt de o importanță cheie în diferențierea celor două. Persoanele cu AOA1 au o AFP normală, măsuri normale ale funcției imune și după 10-15 ani au niveluri serice scăzute de albumină. Testarea genetică a genei aprataxinei poate confirma diagnosticul. Nu există un risc crescut de cancer.

Ataxia-apraxia oculomotorie tip 2 (AOA2) este o tulburare autosomală recesivă similară și cu A-T în manifestarea unor probleme tot mai mari de coordonare și neuropatie periferică, dar apraxia oculomotorie este prezentă doar la jumătate dintre persoanele afectate. Telangiectazia oculară nu se dezvoltă. Anomaliile de laborator ale AOA2 sunt ca A-T și, spre deosebire de AOA1, atunci când au un nivel seric crescut de AFP, dar ca AOA1 și spre deosebire de A-T, având markeri normali ai funcției imune. Testarea genetică a genei senataxinei (SETX) poate confirma diagnosticul. Nu există un risc crescut de cancer.

Tulburarea de tip Ataxia-telangiectazie (ATLD) este o afecțiune extrem de rară, cauzată de mutația genei hMre11 , care ar putea fi luată în considerare în diagnosticul diferențial al A-T. Pacienții cu ATLD sunt foarte asemănători cu cei cu A-T în care prezintă o ataxie cerebelară progresivă, hipersensibilitate la radiații ionizante și instabilitate genomică. Acele persoane rare cu ATLD care sunt bine descrise diferă de cele cu A-T prin absența telangiectaziei, nivelurile normale de imunoglobulină, debut ulterior și o progresie mai lentă a simptomelor. Datorită rarității sale, nu se știe încă dacă ATLD prezintă sau nu un risc crescut de a dezvolta cancer. Deoarece acele mutații ale Mre11 care afectează grav proteina MRE11 sunt incompatibile cu viața, indivizii cu ATLD au toate o anumită funcție parțială a proteinei Mre11 și, prin urmare, probabil că toți au propriile niveluri de severitate a bolii.

Sindromul de rupere Nijmegen (NBS) este o afecțiune genetică rară care are o instabilitate cromozomială similară cu cea observată la persoanele cu A-T, dar problemele experimentate sunt destul de diferite. Copiii cu BNS au o microcefalie semnificativă, un aspect facial distinct, statură scurtă și afectare cognitivă moderată, dar nu prezintă nicio deteriorare neurologică în timp. La fel ca cei cu A-T, copiii cu BNS au o sensibilitate sporită la radiații, dispoziție la limfom și leucemie și unele măsuri de laborator ale funcției imune afectate, dar nu au telangiectazie oculară sau un nivel crescut de AFP .

Proteinele exprimate de genele hMre11 (defecte în ATLD) și Nbs1 (defecte în NBS) există în celulă ca un complex, împreună cu o a treia proteină exprimată de gena hRad50 . Acest complex, cunoscut sub numele de complex MRN , joacă un rol important în repararea și semnalizarea daunelor ADN-ului și este necesar să recruteze ATM pe site-urile rupturilor de ADN dublu catenar. Mre11 și Nbs1 sunt, de asemenea, ținte pentru fosforilarea de către ATM kinază. Astfel, similaritatea celor trei boli poate fi explicată în parte prin faptul că produsele proteice ale celor trei gene mutate în aceste tulburări interacționează pe căi comune din celulă.

Diferențierea acestor tulburări este adesea posibilă cu caracteristici clinice și teste de laborator selectate. În cazurile în care distincția este neclară, laboratoarele clinice pot identifica anomalii genetice ale ATM, aprataxin și senataxin, iar centrele de specialitate pot identifica anomaliile proteinelor genelor potențial responsabile, cum ar fi ATM, MRE11, nibrin, TDP1, aprataxin și senataxin. ca alte proteine importante pentru funcția ATM, cum ar fi ATR, ADN-PK și RAD50.