Kinaza dependentă de ciclină 6 - Cyclin-dependent kinase 6

CDK6
Structuri disponibile
PDB	Căutare Ortholog : PDBe RCSB
Lista codurilor de identificare PDB
	1BI7 , 1BI8 , 1BLX , 1G3N , 1JOW , 1XO2 , 2EUF , 2F2C , 3NUP , 3NUX , 4AUA , 4EZ5 , 4TTH
Identificatori
Aliasuri	CDK6 , MCPH12, PLSTIRE, kinază dependentă de ciclină 6, kinază dependentă de ciclină 6
ID-uri externe	OMIM : 603368 MGI : 1277162 HomoloGene : 963 GeneCards : CDK6
Localizarea genei ( uman )
Chr.	Cromozomul 7 (uman)
Sfârșit	92.836.573 bp
Localizarea genei ( mouse-ul )
Chr.	Cromozomul 5 (mouse)
Sfârșit	3.531.008 bp
Model de expresie ARN
	Mai multe date de expresie de referință
Ontologia genică
Funcția moleculară	• transferaze ; • activitatea protein kinazei ; • legare nucleotidă ; • ciclin-dependentă serin / treonin protein kinazei ; • Activitatea kinazei ; • serin / treonin protein kinazei ; • GO: 0001948 proteina de legare ; • legarea ATP ; • cyclin legare ; • Legarea de proteinele familiei FBXO;
Componentă celulară	• citoplasmă ; • centrosomală ; • proiecția celulară ; • proteină dependentă de kinază holoenzimă complex ; • sifonat ; • microtubulilor centru de organizare ; • citoscheletului ; • nucleu ; • citosol ; • nucleoplasmei ; • cyclin D2-CDK6 complex;
Proces biologic	• diferențierea celulară ; • dezvoltarea ventriculului lateral ; • fosforilarea ; • reglarea pozitivă a aderenței matricei celulare ; • reglarea pozitivă a proliferării fibroblastelor ; • dezvoltarea girusului dentat ; • reglarea diferențierii eritrocitelor ; • dezvoltarea astrocitelor ; • reglarea negativă a diferențierii celulare ; • răspunsul la virus ; • reglarea negativă a celulei ciclu ; • reglare negativă a diferențierii osteoblast ; • generarea de neuroni ; • diviziunii celulare ; • reglarea motilității celulare ; • fosforilarea proteinelor ; • reglarea negativă a proliferării celulelor epiteliale ; • reglarea expresiei genice ; • ciclului celular ; • dezvoltarea de tip B cu celule pancreatice ; • reglarea negativă a diferențierii celulelor mieloide ; • reglarea negativă a senescenței celulare ; • gliogeneza ; • reglarea negativă a proliferării populației celulare ; • reglarea negativă a diferențierii monocitelor ; • transducția semnalului ; • reglarea tranziției G2 / M a ciclului celular mitotic ; • reglarea proliferării populației celulare ; • celula d ediferențierea ; • tranziția G1 / S a ciclului celular mitotic ; • reglarea negativă a transcripției prin ARN polimeraza II ; • diferențierea celulelor progenitoare hematopoietice ; • calea de semnalizare a crestăturii ; • reglarea pozitivă a expresiei genice ; • hemopoieza ; • diferențierea celulelor T în timus ; • diferențierea celulelor stem hematopoietice ; • reglarea diferențierea celulelor stem hematopoietice ; • reglarea negativă a tranziției G1 / S a ciclului celular mitotic;
	Surse: Amigo / QuickGO
Orthologs
	1021
	12571
	ENSG00000105810
	ENSMUSG00000040274
	Q00534
	Q64261
	NM_001145306 ; NM_001259
	NM_009873
	NP_001138778 ; NP_001250
	NP_034003
	Wikidata
Vizualizare / Editare umană	Vizualizați / Editați mouse-ul

Proteina kinază 6 de diviziune celulară ( CDK6 ) este o enzimă codificată de gena CDK6 . Este reglementat de cicline , mai precis de proteinele ciclinei D și proteinele inhibitoare ale kinazei ciclin-dependente . Proteina codificată de această genă este un membru al kinazei ciclin-dependente , (CDK), care include CDK4 . Membrii familiei CDK sunt foarte asemănători cu produsele genice ale Saccharomyces cerevisiae cdc28 și Schizosaccharomyces pombe cdc2 și sunt cunoscuți ca fiind regulatori importanți ai progresiei ciclului celular în punctul de reglementare numit R sau punctul de restricție .

Această kinază este o subunitate catalitică a complexului protein kinazei, importantă pentru progresia fazei G1 și tranziția G1 / S a ciclului celular, iar complexul este compus și dintr-o subunitate activatoare; ciclina D. Activitatea acestei kinaze apare mai întâi în faza mijlocie a G1, care este controlată de subunitățile de reglementare incluzând ciclinele de tip D și membrii familiei INK4 a inhibitorilor CDK. S-a demonstrat că această kinază, precum și CDK4, fosforilează și astfel reglează activitatea proteinei Retinoblastom supresoare tumorale, făcând CDK6 o proteină importantă în dezvoltarea cancerului .

Structura

CDK6 Gena este conservată în eucariote , inclusiv drojdia înmugurire și nematodul Caenorhabditis elegans . CDK6 Gena este situat pe cromozomul 7 la om. Gena se întinde pe 231.706 perechi de baze și codifică o proteină de 326 aminoacizi cu funcție kinază. Gena este supraexprimată în cancerele cum ar fi limfomul , leucemia , meduloblastomul și melanomul asociate cu rearanjări cromozomiale. Proteina CDK6 conține un nucleu catalitic compus dintr-un domeniu serină / treonină. Această proteină conține, de asemenea, un buzunar de legare la ATP, situri de fosforilare inhibitoare și de activare, un domeniu de legare a ciclinei asemănător PSTAIRE și un motiv de activare a buclei T. După legarea ciclinei în helica PSTAIRE, proteina își schimbă structura conformațională pentru a expune motivul de fosforilare. Proteina poate fi găsită în citoplasmă și nucleu, cu toate acestea, majoritatea complexelor active se găsesc în nucleul celulelor proliferante.

Funcţie

Ciclul celulei

În 1994, Matthew Meyerson și Ed Harlow au investigat produsul unei gene analoage apropiate a CDK4. Această genă, identificată ca PLSTIRE, a fost tradusă într-o proteină care a interacționat cu ciclinele CD1, CD2 și CD3 (la fel ca CDK4), dar care a fost diferită de CDK4; proteina a fost apoi redenumită CDK6 pentru simplitate. În celulele mamiferelor, ciclul celular este activat de CDK6 în faza timpurie G1 prin interacțiuni cu ciclinele D1, D2 și D3. Există multe schimbări în expresia genelor care sunt reglementate prin intermediul acestei enzime. După formarea complexului, complexul enzimatic C-CDK6 fosforilează proteina pRb. După fosforilarea sa, pRb eliberează partenerul său de legare E2F , un activator transcripțional, care la rândul său activează replicarea ADN-ului. Complexul CDK6 asigură un punct de comutare pentru a se angaja în diviziune care răspunde la semnale externe, cum ar fi mitogenii și factorii de creștere .

CDK6 este implicat într-o buclă de feedback pozitiv care activează factorii de transcripție printr-o cascadă de reacție. Foarte important, aceste complexe C-CDK acționează ca o kinază, fosforilând și inactivând proteina din „proteinele de buzunar” p107 și p130 legate de Rb și p-Rb. În timp ce faceți acest lucru, CDK6 împreună cu CDK4, acționează ca un semnal de comutare care apare prima dată în G1, direcționând celula către faza S a ciclului celulei.

CDK6 este important pentru controlul tranziției fazei G1 la S. Cu toate acestea, în ultimii ani, noi dovezi au dovedit că prezența CDK6 nu este esențială pentru proliferare în fiecare tip de celulă, ciclul celular are un circuit complex de reglare și rolul CDK6 ar putea fi mai important în anumite tipuri de celule decât în altele, unde CDK4 sau CDK2 pot acționa ca proteine kinaze compensând rolul acestuia.

Dezvoltare celulară

La șoarecii Knockout mutanți ai CDK6, funcția hematopoietică este afectată, indiferent de dezvoltarea normală a organismului. Acest lucru ar putea sugera roluri suplimentare ale CDK6 în dezvoltarea componentelor sanguine. Există funcții suplimentare ale CDK6 care nu sunt asociate cu activitatea kinazei sale. De exemplu, CDK6 este implicat în diferențierea celulelor T, acționând ca un inhibitor al diferențierii. Chiar dacă CDK6 și CDK4 au 71% identitate de aminoacizi, acest rol în diferențiere este unic pentru CDK6. CDK6 s-a dovedit a fi important și în dezvoltarea altor linii celulare, de exemplu, CDK6 are un rol în modificarea morfologiei astrocitelor și în dezvoltarea altor celule stem.

Protecția ADN-ului

CDK6 diferă de CDK4 în alte roluri importante. De exemplu, CDK6 joacă un rol în acumularea proteinelor de apoptoză p53 și p130, această acumulare împiedică celulele să pătrundă în diviziunea celulară dacă există leziuni ale ADN-ului, activând căi pro-apoptotice.

Homeostazia metabolică

Studiile privind controlul metabolic al celulelor au dezvăluit încă un alt rol al CDK6. Acest nou rol este asociat cu echilibrul ramurilor oxidative și neoxidative ale căii pentozei în celule. Această cale este o cale cunoscută modificată în celulele canceroase, atunci când există o supraexpresie aberantă a CDK6 și CDK4. Expresia excesivă a acestor proteine oferă celulelor canceroase o nouă capacitate distinctivă a cancerului; dereglarea metabolismului celular.

Stabilitatea centrozomilor

În 2013, cercetătorii au descoperit încă un alt rol al CDK6. Există dovezi că CDK6 se asociază cu centrosomul și controlează diviziunea organizată și fazele ciclului celular în producția de neuroni. Atunci când gena CDK6 este mutată în aceste linii în curs de dezvoltare, centrosomii nu sunt divizați corespunzător, acest lucru ar putea duce la probleme de diviziune, cum ar fi aneuploidia , care, la rândul său, duce la probleme de sănătate, cum ar fi microcefalia primară .

Mecanisme de reglementare

CDK6 este reglementat pozitiv în principal de unirea sa cu ciclinele D D1, D2 și D3. Dacă această subunitate a complexului nu este disponibilă, CDK6 nu este activă sau disponibilă pentru fosforilarea substratului pRb. Un activator pozitiv suplimentar necesar CDK6 este fosforilarea într-un reziduu de treonină conservat situat în poziția 177, această fosforilare este realizată de kinazele care activează cdk, CAK. În plus, CDK6 poate fi fosforilat și activat de virusul herpesului asociat cu sarcomul Kaposi , stimulând CDK6 peste activare și proliferarea necontrolată a celulelor.

CDK6 este reglementat negativ prin legarea la anumiți inhibitori care pot fi clasificați în două grupuri; Membrii familiei CKI sau CIP / KIP, cum ar fi proteinele p21 și p27, acționează blocând și inhibând C-CDK-urile asamblate care leagă enzimele complexe din domeniul lor catalitic.

Mai mult, inhibitorii membrilor familiei INK4 precum p15, p16, p18 și p19 inhibă monomerul CDK6, prevenind formarea complexului.

Relevanță clinică

CDK6 este o proteină kinază care activează proliferarea celulară, este implicată într-un punct important de restricție în ciclul celular. Din acest motiv, CDK6 și alți regulatori ai fazei G1 a ciclului celular sunt cunoscuți a fi dezechilibrați în mai mult de 80-90% din tumori. În celulele cancerului de col uterin, sa demonstrat că funcția CDK6 este modificată indirect de inhibitorul p16. CDK6 este, de asemenea, supraexprimat în tumorile care prezintă rezistență la medicamente , de exemplu, tumorile maligne ale gliomului prezintă rezistență la chimioterapie utilizând temozolomidă (TMZ) atunci când au o mutație care supraexprimă CDK6. De asemenea, supraexprimarea CDK6 este asociată și cu rezistența la terapia hormonală utilizând antiestrogenul Fluvestrant în cancerul de sân .

Cancer

Pierderea controlului normal al ciclului celular este primul pas către dezvoltarea diferitelor semne distinctive ale cancerului ; modificările CDK6 pot afecta direct sau indirect următoarele semnale distinctive; energie celulară celulară neregulată , susținerea semnalizării proliferative, evitarea supresoarelor de creștere și inducerea angiogenezei , de exemplu, dereglarea CDK6 s-a dovedit a fi importantă în tumorile maligne limfoide prin creșterea angiogenezei, un semn distinctiv al cancerului. Aceste caracteristici sunt atinse prin reglarea ascendentă a CDK6 datorită modificărilor cromozomiale sau dereglărilor epigenetice. În plus, CDK6 ar putea fi modificat prin instabilitate genomică, un mecanism de reglare descendentă a genelor supresoare tumorale ; aceasta reprezintă un alt semn distinctiv al cancerului în evoluție.

Medulloblastom

Medulloblastomul este cea mai frecventă cauză de cancer cerebral la copii. Aproximativ o treime din aceste tipuri de cancer au reglementat în sus CDK6, reprezentând un marker pentru prognosticul slab al acestei boli. Deoarece este atât de comun ca aceste celule să aibă modificări ale CDK6, cercetătorii caută modalități de a regla în jos expresia CDK6 care acționează în mod specific în acele linii celulare. MicroRNA (MIR) -124 a controlat cu succes progresia cancerului intr - un vitro în- cadru pentru meduloblastomul și glioblastom celule. Mai mult, cercetătorii au descoperit că reduce cu succes creșterea tumorilor cu xenogrefă la modelele de șobolani.

Ca țintă de droguri

Direcționarea directă a CDK6 și CDK4 trebuie utilizată cu precauție în tratamentul cancerului, deoarece aceste enzime sunt importante și pentru ciclul celular al celulelor normale. Mai mult, moleculele mici care vizează aceste proteine ar putea crește evenimentele de rezistență la medicamente. Cu toate acestea, aceste kinaze s-au dovedit a fi utile ca coadjuvanți în chimioterapia cancerului de sân. Un alt mecanism indirect pentru controlul expresiei CDK6 este utilizarea unei D-cicline mutante care se leagă cu afinitate mare la CDK6, dar nu îi induce activitatea kinazei. acest mecanism a fost studiat în dezvoltarea tumorigenezei mamare la celulele șobolanului, cu toate acestea, efectele clinice nu au fost încă arătate la pacienții umani. A

Interacțiuni

Kinaza dependentă de ciclină 6 interacționează cu:

Vezi si

Referințe

Lecturi suplimentare

Adams MD, Kerlavage AR, Fleischmann RD, Fuldner RA, Bult CJ, Lee NH, Kirkness EF, Weinstock KG, Gocayne JD, White O (septembrie 1995). „Evaluarea inițială a diversității genelor umane și a modelelor de expresie bazate pe 83 de milioane de nucleotide ale secvenței ADNc” (PDF) . Natura . 377 (6547 Suppl): 3–174. PMID 7566098 .
Aprelikova O, Xiong Y, Liu ET (august 1995). "Ambele familii p16 și p21 de inhibitori ai kinazei ciclin-dependente (CDK) blochează fosforilarea kinazelor dependente de ciclină de către kinaza care activează CDK" . Jurnalul de chimie biologică . 270 (31): 18195–7. doi : 10.1074 / jbc.270.31.18195 . PMID 7629134 .
Lucas JJ, Szepesi A, Modiano JF, Domenico J, Gelfand EW (iunie 1995). „Reglarea sintezei și a activității proteinei PLSTIRE (kinaza 6 ciclin-dependentă (cdk6)), un omolog major cdk4 asociat ciclinei D în limfocitele T umane normale”. Jurnalul de imunologie . 154 (12): 6275-84. PMID 7759865 .
Bullrich F, MacLachlan TK, Sang N, Druck T, Veronese ML, Allen SL, Chiorazzi N, Koff A, Heubner K, Croce CM (mar 1995). "Cartografierea cromozomială a membrilor familiei cdc2 a protein kinazelor, cdk3, cdk6, PISSLRE și PITALRE și a unui inhibitor CDK, p27Kip1, la regiunile implicate în cancerul uman". Cercetarea cancerului . 55 (6): 1199–205. PMID 7882308 .
Guan KL, Jenkins CW, Li Y, Nichols MA, Wu X, O'Keefe CL, Matera AG, Xiong Y (Dec 1994). "Suprimarea creșterii cu p18, un inhibitor CDK6 asociat cu p16INK4 / MTS1- și p14INK4B / MTS2, se corelează cu funcția pRb de tip sălbatic" . Gene și dezvoltare . 8 (24): 2939–52. doi : 10.1101 / gad.8.24.2939 . PMID 8001816 .
Meyerson M, Harlow E (mar 1994). „Identificarea activității kinazei G1 pentru cdk6, un nou partener ciclin D” . Biologie moleculară și celulară . 14 (3): 2077-86. doi : 10.1128 / MCB.14.3.2077 . PMC 358568 . PMID 8114739 .
Fåhraeus R, Paramio JM, Ball KL, Laín S, Lane DP (ianuarie 1996). "Inhibarea fosforilării pRb și progresia ciclului celular de către o peptidă cu 20 de reziduuri derivată din p16CDKN2 / INK4A" (PDF) . Biologie actuală . 6 (1): 84-91. doi : 10.1016 / S0960-9822 (02) 00425-6 . PMID 8805225 . S2CID 23024663 .
Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (septembrie 1996). "Normalizarea și scăderea: două abordări pentru a facilita descoperirea genelor" . Cercetarea genomului . 6 (9): 791-806. doi : 10.1101 / gr.6.9.791 . PMID 8889548 .
Lamphere L, Fiore F, Xu X, Brizuela L, Keezer S, Sardet C, Draetta GF, Gyuris J (aprilie 1997). "Interacțiunea dintre Cdc37 și Cdk4 în celulele umane" . Oncogene . 14 (16): 1999-2004. doi : 10.1038 / sj.onc.1201036 . PMID 9150368 .
Nagasawa M, Melamed I, Kupfer A, Gelfand EW, Lucas JJ (iunie 1997). „Translocare nucleară rapidă și activitate crescută a kinazei 6 ciclin-dependente după activarea celulelor T”. Jurnalul de imunologie . 158 (11): 5146–54. PMID 9164930 .
Ezhevsky SA, Nagahara H, Vocero-Akbani AM, Gius DR, Wei MC, Dowdy SF (septembrie 1997). "Hipo-fosforilarea proteinei retinoblastomului (pRb) de către ciclina D: complexe Cdk4 / 6 are ca rezultat pRb activ" . Lucrările Academiei Naționale de Științe din Statele Unite ale Americii . 94 (20): 10699-704. Cod Bib : 1997PNAS ... 9410699E . doi : 10.1073 / pnas.94.20.10699 . PMC 23451 . PMID 9380698 .
Fåhraeus R, Laín S, Ball KL, Lane DP (februarie 1998). "Caracterizarea domeniului inhibitor al kinazei ciclin-dependente din familia INK4 ca model pentru o moleculă supresoare tumorale sintetice" . Oncogene . 16 (5): 587–96. doi : 10.1038 / sj.onc.1201580 . PMID 9482104 .
Gonzales AJ, Goldsworthy TL, Fox TR (iunie 1998). "Transformarea chimică a celulelor hepatice de șoarece are ca rezultat modificarea complexelor de proteine ciclină D-CDK" . Carcinogeneză . 19 (6): 1093-102. doi : 10.1093 / carcin / 19.6.1093 . PMID 9667749 .
Russo AA, Tong L, Lee JO, Jeffrey PD, Pavletich NP (septembrie 1998). "Baza structurală pentru inhibarea kinazei dependente de ciclină Cdk6 de către supresorul tumorii p16INK4a". Natura . 395 (6699): 237-43. Cod Bib : 1998Natur.395..237R . doi : 10.1038 / 26155 . PMID 9751050 . S2CID 204997058 .
Brotherton DH, Dhanaraj V, Wick S, Brizuela L, Domaille PJ, Volyanik E, Xu X, Parisini E, Smith BO, Archer SJ, Serrano M, Brenner SL, Blundell TL, Laue ED (sept. 1998). "Structura cristalină a complexului kinazei Cdk6 dependente de ciclină D legată de inhibitorul ciclului celular p19INK4d". Natura . 395 (6699): 244-50. Cod Bib : 1998Natur.395..244B . doi : 10.1038 / 26164 . PMID 9751051 . S2CID 13337394 .
Jiang W, Wells NJ, Hunter T (mai 1999). „Reglarea în mai multe etape a replicării ADN-ului prin fosforilarea Cdk a HsCdc6” . Lucrările Academiei Naționale de Științe din Statele Unite ale Americii . 96 (11): 6193-8. Bibcode : 1999PNAS ... 96.6193J . doi : 10.1073 / pnas.96.11.6193 . PMC 26858 . PMID 10339564 .
Yarbrough WG, Buckmire RA, Bessho M, Liu ET (septembrie 1999). "Analize biologice și biochimice ale mutațiilor p16 (INK4a) din tumorile primare" . Jurnalul Institutului Național al Cancerului . 91 (18): 1569–74. doi : 10.1093 / jnci / 91.18.1569 . PMID 10491434 .
Harbour JW, Luo RX, Dei Santi A, Postigo AA, Dean DC (septembrie 1999). „Fosforilarea Cdk declanșează interacțiuni secvențiale intramoleculare care blochează progresiv funcțiile Rb pe măsură ce celulele se deplasează prin G1” . Celula . 98 (6): 859-69. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81519-6 . PMID 10499802 . S2CID 14025897 .
Grossel MJ, Baker GL, Hinds PW (oct 1999). "cdk6 poate scurta faza G (1) în funcție de domeniul de interacțiune NK-terminal INK4" . Jurnalul de chimie biologică . 274 (42): 29960-7. doi : 10.1074 / jbc.274.42.29960 . PMID 10514479 .

linkuri externe

Cyclin-Dependent + Kinase + 6 la Biblioteca Națională de Medicină a SUA Rubricile subiectului medical (MeSH)
Localizarea genei umane CDK6 în browserul genomului UCSC .
Detaliile genei umane CDK6 în browserul genomului UCSC .
Genecards
UniProt

Languages

In other projects