Carnitină - Carnitine

Carnitina
Date clinice
AHFS / Drugs.com	Micromedex Informații detaliate pentru consumatori
Căi de ; administrare	Oral , intravenos
Codul ATC
Statut juridic
Statut juridic
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate	<10%
Legarea proteinelor	Nici unul
Metabolism	puțin
Excreţie	Urină (> 95%)
Identificatori
	Numele IUPAC 3-hidroxi-4- (trimetilazanil) butanoat;
Numar CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.006.343
Date chimice și fizice
Formulă	C 7 H 15 N O 3
Masă molară	161,201 g · mol −1
Model 3D ( JSmol )
	ZÂMBETE C [N +] (C) (C) CC (CC (= O) [O -]) O;
	InChI InChI = 1S / C7H15NO3 / c1-8 (2,3) 5-6 (9) 4-7 (10) 11 / h6,9H, 4-5H2,1-3H3 ; Cheie: PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N ;
	(ce este asta?) (verificați)

Carnitina este un compus cuaternar de amoniu implicat în metabolism la majoritatea mamiferelor, plantelor și a unor bacterii. În sprijinul metabolismului energetic, carnitina transportă acizii grași cu lanț lung în mitocondrii pentru a fi oxidați pentru producerea de energie și, de asemenea, participă la eliminarea produselor de metabolism din celule. Având în vedere rolurile sale metabolice cheie, carnitina este concentrată în țesuturi precum mușchii scheletici și cardiaci care metabolizează acizii grași ca sursă de energie. Persoanele sănătoase, inclusiv vegetarienii stricți , sintetizează suficientă L-carnitină in vivo pentru a nu necesita suplimente .

Carnitina există ca unul dintre cei doi stereoizomeri (cei doi enantiomeri d- carnitină ( S - (+) -) și l- carnitină ( R - (-) -)). Ambele sunt active biologic, dar numai l- carnitina apare în mod natural la animale, iar d- carnitina este toxică, deoarece inhibă activitatea formei l . La temperatura camerei, carnitina pură este o pulbere albă și un zwitterion solubil în apă cu toxicitate scăzută. Derivat din aminoacizi, carnitina a fost extrasă pentru prima dată din extracte de carne în 1905, ducând la denumirea sa din latină, „ caro / carnis ” sau carne.

Unele persoane cu tulburări genetice sau medicale (cum ar fi sugarii prematuri) nu pot produce suficientă carnitină, necesitând suplimentarea dietei. În ciuda consumului obișnuit de suplimente de carnitină în rândul sportivilor pentru îmbunătățirea performanței sau recuperării exercițiilor, există dovezi clinice de înaltă calitate insuficiente pentru a indica faptul că oferă vreun beneficiu.

Biosinteza și metabolismul

Biosinteza carnitinei

Multe eucariote au capacitatea de a sintetiza carnitina, inclusiv oamenii. Oamenii sintetizează carnitina din substratul TML (6- N- trimetilizină), care este la rândul său derivat din metilarea aminoacizului lizină . TML este apoi hidroxilat în hidroxitrimetilizină (HTML) prin trimetililizină dioxigenază (TMLD), necesitând prezența acidului ascorbic și a fierului. HTML este apoi scindat de aldolază HTML (un fosfat piridoxal care necesită enzimă), producând 4-trimetilaminobuteraldehidă (TMABA) și glicină . TMABA este apoi deshidrogenată în gamma-butirobetaină într-o reacție dependentă de NAD ⁺ , catalizată de TMABA dehidrogenază. Gamma-butirobetaină este apoi hidroxilată de gamma butirobetaină hidroxilază (o enzimă de legare a zincului ) în l- carnitină, necesitând fier sub formă de Fe ²⁺ .

Carnitina este implicată în transportul acizilor grași de-a lungul membranei mitocondriale, prin formarea unui ester de acetilcarnitină cu lanț lung și fiind transportat de carnitina palmitoyltransferase I și carnitine palmitoyltransferase II . Carnitina joacă, de asemenea, un rol în stabilizarea nivelurilor de acetil-CoA și coenzimă A prin capacitatea de a primi sau de a da o grupare acetil.

Distribuția tisulară a enzimelor carnitină-biosintetice

Distribuția tisulară a enzimelor carnitină-biosintetice la om indică faptul că TMLD este activ în ficat, inimă, mușchi, creier și cel mai ridicat în rinichi. Activitatea HTMLA se găsește în principal în ficat. Rata de oxidare a TMABA este cea mai mare în ficat, cu activitate considerabilă și în rinichi.

Sistem de navetă carnitină

Acizii grași care plutesc liber , eliberați din țesuturile adipoase în sânge, se leagă de molecula de proteină purtătoare cunoscută sub numele de albumina serică, care transportă acizii grași către citoplasma celulelor țintă, cum ar fi inima, mușchiul scheletic și alte celule tisulare, unde sunt folosite pentru combustibil. Dar înainte ca celulele țintă să poată utiliza acizii grași pentru producerea de ATP și oxidarea β , acizii grași cu lungimi de lanț de 14 sau mai mulți atomi de carbon trebuie să fie activați și transportați ulterior în matricea mitocondrială a celulelor în trei reacții enzimatice ale navetei de carnitină .

Prima reacție a navetei de carnitină este un proces în doi pași catalizat de o familie de izozime ale acil-CoA sintetazei care se găsesc în membrana mitocondrială externă , unde promovează activarea acizilor grași prin formarea unei legături tioester între acidul gras grupa carboxil și gruparea tiol a coenzimei A pentru a produce un acil gras-CoA.

În prima etapă a reacției, acil-CoA sintetaza catalizează transferul grupării adenozin monofosfat (AMP) dintr-o moleculă ATP pe acidul gras generând un intermediar acil-adenilat gras și o grupare pirofosfat (PP _i ). Pirofosfat , format din hidroliza cele două legături de mare energie in ATP, este imediat hidrolizat la două molecule de P _i de pirofosfatază anorganică. Această reacție este extrem de exergonică, ceea ce conduce reacția de activare înainte și o face mai favorabilă. În cea de-a doua etapă, grupul tiol al unei coenzime citosolice A atacă acil-adenilatul, deplasând AMP pentru a forma tioester acil-CoA gras.

În a doua reacție, acil-CoA este atașat tranzitoriu la gruparea hidroxil a carnitinei pentru a forma acil-carnitină grasă. Această transesterificare este catalizată de o enzimă care se găsește în membrana exterioară a mitocondriilor cunoscută sub numele de carnitină aciltransferază 1 (numită și carnitină palmitoiltransferază 1, CPT1).

Esterul acil-carnitinic gras format apoi se difuzează în spațiul intermembranar și pătrunde în matrice prin difuzie facilitată prin carnitină-acilcarnitină translocază (CACT) situată pe membrana mitocondrială internă. Acest antiportor întoarce o moleculă de carnitină din matrice în spațiul intermembranar pentru fiecare moleculă de acil-carnitină grasă care se mută în matrice.

În a treia și ultima reacție a navetei de carnitină, gruparea acil grasă este transferată de la acil-carnitină grasă la coenzima A, regenerând acil-CoA gras și o moleculă liberă de carnitină. Această reacție are loc în matricea mitocondrială și este catalizată de carnitina aciltransferaza 2 (numită și carnitina palmitoyltransferase 2, CPT2), care se află pe fața interioară a membranei mitocondriale interne. Molecula de carnitină formată este apoi transferată înapoi în spațiul intermembranar de același cotransportator (CACT) în timp ce acilul-CoA gras intră în β-oxidare .

Reglarea oxidării β a acizilor grași

Procesul de intrare mediat de carnitină este un factor care limitează rata de oxidare a acizilor grași și este un punct important de reglare.

Inhibitie

Ficatul începe să producă activ trigliceride din excesul de glucoză atunci când este alimentat cu glucoză care nu poate fi oxidată sau stocată ca glicogen. Aceasta crește concentrația de malonil-CoA , primul intermediar în sinteza acidului gras, ducând la inhibarea carnitinei aciltransferazei 1, prevenind astfel intrarea acidului gras în matricea mitocondrială pentru oxidarea β . Această inhibiție previne descompunerea acizilor grași în timp ce are loc sinteza.

Activare

Activarea navetei cu carnitină are loc din cauza necesității de oxidare a acizilor grași necesară pentru producerea de energie. În timpul contracției musculare viguroase sau în timpul postului, concentrația de ATP scade și concentrația de AMP crește conducând la activarea proteinei kinazei activate de AMP (AMPK). AMPK fosforilează acetil-CoA carboxilaza , care catalizează în mod normal sinteza malonil-CoA. Această fosforilare inhibă acetil-CoA carboxilaza, care la rândul său scade concentrația de malonil-CoA. Niveluri mai mici de malonil-CoA dezinhibă carnitina aciltransferaza 1, permițând importul de acizi grași în mitocondrii, completând în cele din urmă aprovizionarea cu ATP .

Factori de transcriere

Receptorul alfa (PPAR α ) activat cu proliferator de peroxisom este un receptor nuclear care funcționează ca factor de transcripție . Acționează în mușchi, țesut adipos și ficat pentru a activa un set de gene esențiale pentru oxidarea acizilor grași, inclusiv transportorii de acizi grași carnitină aciltransferazele 1 și 2, acilul gras-CoA dehidrogenazele pentru scurte, medii, lungi și foarte lungi lanțuri acil și enzime conexe.

PPAR α funcționează ca factor de transcripție în două cazuri; așa cum am menționat anterior, atunci când există o cerere crescută de energie din catabolismul grăsimilor, cum ar fi în timpul unui post între mese sau al foamei pe termen lung. În plus, trecerea de la metabolismul fetal la cel neonatal în inimă. La făt, sursele de combustibil din mușchii inimii sunt glucoza și lactatul, dar în inima neonatală, acizii grași sunt principalul combustibil care necesită activarea PPAR α, astfel încât poate activa la rândul său genele esențiale pentru metabolismul acizilor grași în această etapă.

Defecte metabolice ale oxidării acizilor grași

Au fost identificate peste 20 de defecte genetice umane în transportul sau oxidarea acizilor grași . În cazul defectelor de oxidare a acizilor grași , acil-carnitinele se acumulează în mitocondrii și sunt transferate în citosol, apoi în sânge. Nivelurile plasmatice de acilcarnitină la nou-născuți pot fi detectate într-o mică probă de sânge prin spectrometrie de masă tandem .

Atunci când oxidarea β este defectă fie din cauza mutației, fie a deficitului de carnitină, oxidarea ω (omega) a acizilor grași devine mai importantă la mamifere. De fapt, ω oxidarea acizilor grași este o altă cale de degradare a FA la unele specii de vertebrate și mamifere care apare în reticulul endoplasmatic al ficatului și rinichilor, este oxidarea carbonului ω - carbonul cel mai departe de grupul carboxil ( spre deosebire de oxidarea care apare la capătul carboxil al acidului gras , în mitocondrii). ${\ displaystyle \ beta}$

Efecte fiziologice

Ca exemplu de sinteză normală, o persoană de 70 de kilograme (150 lb) ar produce 11-34 mg de carnitină pe zi. Adulții care consumă diete mixte de carne roșie și alte produse de origine animală ingeră aproximativ 60-180 mg de carnitină pe zi, în timp ce veganii consumă aproximativ 10-12 mg pe zi. Majoritatea carnitinei (54-86%) obținută din dietă este absorbită în intestinul subțire înainte de a intra în sânge. Conținutul corporal total de carnitină este de aproximativ 20 de grame (0,71 oz) la o persoană care cântărește 70 de kilograme (150 lb), aproape toate acestea fiind conținute în celulele musculare scheletice. Carnitina se metabolizează la o rată de aproximativ 400 μmol pe zi, o cantitate mai mică de 1% din totalul depozitelor corporale.

Deficienta

Deficitul de carnitină este rar la persoanele sănătoase fără tulburări metabolice, indicând faptul că majoritatea oamenilor au niveluri normale și adecvate de carnitină produse în mod normal prin metabolismul acizilor grași. Un studiu a constatat că veganii nu au prezentat semne de deficit de carnitină. Sugarii, în special sugarii prematuri , au un stoc redus de carnitină, necesitând utilizarea formulelor pentru sugari fortificați cu carnitină ca înlocuitor al laptelui matern , dacă este necesar.

Există două tipuri de stări de deficit de carnitină. Deficitul primar de carnitină este o tulburare genetică a sistemului celular carnitină-transportor care apare de obicei la vârsta de cinci ani, cu simptome de cardiomiopatie, slăbiciune schelet-musculară și hipoglicemie. Deficiențele secundare de carnitină pot apărea ca rezultat al anumitor tulburări, cum ar fi insuficiența renală cronică , sau în condiții care reduc absorbția carnitinei sau cresc excreția acesteia, cum ar fi utilizarea antibioticelor , malnutriția și absorbția slabă după digestie .

Suplimentare

În ciuda interesului larg răspândit în rândul sportivilor de a utiliza carnitina pentru îmbunătățirea performanței la exerciții, pentru a inhiba crampele musculare sau pentru a îmbunătăți recuperarea de la antrenamentul fizic , calitatea cercetării pentru aceste beneficii posibile a fost scăzută, interzicând orice concluzie a efectului. La cantități suplimentare de 2-6 grame (0,071-0,212 oz) pe zi pe o lună, nu au existat dovezi consistente că carnitina a afectat exercițiile fizice sau performanța fizică. Suplimentele de carnitină nu îmbunătățesc consumul de oxigen sau funcțiile metabolice atunci când fac exerciții fizice și nici nu măresc cantitatea de carnitină din mușchi. Nu există dovezi că L-carnitina influențează metabolismul grăsimilor sau ajută la pierderea în greutate.

Infertilitatea masculină

Conținutul de carnitină din lichidul seminal este direct legat de numărul de spermatozoizi și de motilitate, sugerând că compusul ar putea fi util în tratarea infertilității masculine.

Boli

Carnitina a fost studiată în diferite condiții cardiometabolice, indicând că este în curs de cercetare preliminară pentru potențialul său de adjuvant în bolile de inimă și diabetul , printre numeroase alte tulburări. Carnitina nu are niciun efect asupra prevenirii mortalității cauzate de toate cauzele asociate bolilor cardiovasculare și nu are niciun efect semnificativ asupra lipidelor din sânge .

Deși există unele dovezi din metaanalize că suplimentarea cu L-carnitină a îmbunătățit funcția cardiacă la persoanele cu insuficiență cardiacă , există cercetări insuficiente pentru a determina eficacitatea sa generală în reducerea riscului sau tratarea bolilor cardiovasculare .

Există doar cercetări clinice preliminare pentru a indica utilizarea suplimentelor de L-carnitină pentru ameliorarea simptomelor diabetului de tip 2 , cum ar fi îmbunătățirea toleranței la glucoză sau scăderea nivelului de glucoză din sânge la repaus alimentar .

Rinichii contribuie la homeostazia generală în organism, inclusiv la nivelurile de carnitină. În cazul insuficienței renale , eliminarea urinară a carnitinei în creștere, sinteza endogenă în scădere și o nutriție deficitară ca urmare a anorexiei induse de boli poate duce la deficiență de carnitină. Carnitina nu are niciun efect asupra majorității parametrilor bolii renale în stadiul final, deși poate reduce proteina C reactivă , un biomarker pentru inflamația sistemică . Nivelurile de carnitină din sânge și depozitele musculare pot deveni scăzute, ceea ce poate contribui la anemie , slăbiciune musculară, oboseală, niveluri modificate de grăsimi din sânge și tulburări cardiace. Unele studii au arătat că suplimentarea cu doze mari de l- carnitină (adesea injectată) poate ajuta la gestionarea anemiei .

Surse

Forma prezentă în organism este l- carnitina, care este și forma prezentă în alimente. Sursele alimentare bogate în l- carnitină sunt produse de origine animală, în special carne de vită și porc. Carnea roșie are tendința de a avea niveluri mai ridicate de l- carnitină. Adulții care consumă diverse diete care conțin produse de origine animală ating aproximativ 23-135 mg de carnitină pe zi. Veganii devin semnificativ mai puțini (aproximativ 10-12 mg), deoarece din dietele lor lipsesc aceste alimente derivate din animale bogate în carnitină. Aproximativ 54% până la 86% din carnitina alimentară este absorbită în intestinul subțire, apoi intră în sânge. Chiar și dietele sărace în carnitină au un efect redus asupra conținutului total de carnitină, deoarece rinichii conservă carnitina.

Surse de hrană selectate de carnitină
Alimente	Miligrame (mg)
Friptură de vită, gătită, 110 g	56–162
Carne de vită măcinată, gătită, 110 g	87–99
Lapte integral, 1 cană (237 g)	8
Codfish, gătit, 110 g	4-7
Piept de pui, fiert, 110 g	3-5
Înghețată, ½ cană (125 ml)	3
Brânză, cheddar, 2 uncii (57 g)	2
Pâine integrală din grâu, 2 felii	0,2
Sparanghel, fiert, ½ cană (62 g)	0,1

În general, oamenii omnivori consumă în fiecare zi între 2 și 12 µmol kg ^-1 de greutate corporală, reprezentând 75% din carnitină din organism. Oamenii produc în mod endogen 1,2 µmol kg ⁻¹ din greutatea corporală de carnitină zilnic, reprezentând 25% din carnitina din organism. Vegetarienii stricți obțin puțină carnitină din surse dietetice (0,1 µmol kg ^-1 greutate corporală zilnic), deoarece se găsește în principal în alimentele de origine animală.

L-carnitina, acetil- l -carnitinei și propionil- l -carnitinei sunt disponibile dietetice supliment pastile sau pulberi, cu o cantitate zilnică de 0,5 până la 1 g considerate sigure. Este, de asemenea, un medicament aprobat de Food and Drug Administration pentru tratarea primarelor și a anumitor sindroame secundare cu deficit de carnitină secundare bolii moștenite .

Interacțiuni medicamentoase și efecte adverse

Carnitina interacționează cu antibiotice conjugate cu pivalat, cum ar fi pivampicilina . Administrarea cronică a acestor antibiotice crește excreția de pivaloil-carnitină, ceea ce poate duce la depleția carnitinei. Tratamentul cu anticonvulsivante acid valproic , fenobarbital , fenitoină sau carbamazepină reduce semnificativ nivelurile de carnitină din sânge.

Atunci când este administrată în cantitate de aproximativ 3 grame (0,11 oz) pe zi, carnitina poate provoca greață , vărsături, crampe abdominale, diaree și miros corporal care miroase a pește. Alte posibile efecte adverse includ erupții cutanate , slăbiciune musculară sau convulsii la persoanele cu epilepsie .

Istorie

Levocarnitina a fost aprobată de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente ca o nouă entitate moleculară sub numele de marcă Carnitor la 27 decembrie 1985.

Languages

In other projects