Donepezil - Donepezil
 | |
| Date clinice | |
|---|---|
| Denumiri comerciale | Aricept, alții |
| AHFS / Drugs.com | Monografie |
| MedlinePlus | a697032 |
| Date despre licență | |
Categoria sarcinii |
|
| Căi de administrare |
Pe cale orală ( comprimate ) Absorbția nu este afectată de alimente sau de timpul zilei. |
| Codul ATC | |
| Statut juridic | |
| Statut juridic | |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | 100% |
| Legarea proteinelor | 96%, albumina (aproximativ 75%) și glicoproteina acidă alfa1 (21%). |
| Metabolism | CYP2D6 , CYP3A4 și glucuronoconjugare . Patru metaboliți principali, dintre care doi sunt activi. |
| Debutul acțiunii | Nivelurile plasmatice maxime în 3-4 ore. |
| Timp de înjumătățire prin eliminare | 70 ore Aproximativ 100 de ore la pacienții vârstnici. |
| Durata acțiunii | Cu dozarea zilnică, concentrația la starea de echilibru este atinsă în 15-21 de zile. |
| Excreţie | 0,11-0,13 (L / h / kg); excretat mai ales de rinichi. Aproximativ 17% este excretat nemodificat prin urină. Aproximativ 15% până la 20% se excretă în fecale. Clearance-ul stării de echilibru este similar la toate vârstele. |
| Identificatori | |
| |
| Numar CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Ligand PDB | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.125.198 
|
| Date chimice și fizice | |
| Formulă | C 24 H 29 N O 3 |
| Masă molară | 379.500 g · mol −1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Chiralitate | Amestec racemic |
| |
| |
| (verifica) | |
Donepezil , vândut sub numele comercial Aricept printre altele, este un medicament utilizat pentru tratarea bolii Alzheimer . Se pare că are ca rezultat un mic beneficiu al funcției mentale și al capacității de funcționare. Cu toate acestea, nu s-a demonstrat că utilizarea schimbă progresia bolii. Tratamentul trebuie oprit dacă nu se observă niciun beneficiu. Se ia pe cale orală.
Reacțiile adverse frecvente includ greață, probleme de somn, agresivitate, diaree, senzație de oboseală și crampe musculare. Efectele secundare grave pot include ritmuri cardiace anormale , dorința frecventă de a urina și convulsii . Donepezilul este un inhibitor reversibil al acetilcolinesterazei cu acțiune centrală și nu are legătură structurală cu alți agenți anticolinesterazici .
Donepezil a fost aprobat pentru uz medical în Statele Unite în 1996. Este disponibil ca medicament generic . În 2018, a fost al 128-lea medicament cel mai frecvent prescris în Statele Unite, cu peste 5 milioane de rețete.
Utilizări medicale
Boala Alzheimer
Nu există dovezi că donepezilul sau alți agenți similari modifică evoluția sau progresia bolii Alzheimer . Studiile controlate cu șase până la douăsprezece luni au arătat beneficii modeste în ceea ce privește cunoașterea sau comportamentul. Institutul Național pentru Excelență Clinică din Marea Britanie (NICE) recomandă donepezilul ca opțiune în gestionarea bolii Alzheimer ușoare până la moderate. Cu toate acestea, persoana ar trebui revizuită frecvent și, dacă nu există un beneficiu semnificativ, ar trebui oprită. În 2006, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a aprobat donepezil pentru tratamentul demenței ușoare, moderate și severe în boala Alzheimer.
Alte
- Demența corpului Lewy : Unele studii au arătat beneficiile donepezilului pentru tratamentul simptomelor cognitive și comportamentale în demența corpului Lewy.
- Traumatism cerebral traumatic : Unele cercetări sugerează o îmbunătățire a disfuncției memoriei la pacienții cu traumatisme cerebrale cu utilizare de donepezil.
- Demența vasculară : Studiile au arătat că donepezilul poate îmbunătăți cunoașterea la pacienții cu demență vasculară, dar nu și funcționarea globală globală.
- Demență asociată cu boala Parkinson : Unele dovezi sugerează că donepezilul poate îmbunătăți cunoașterea, funcția executivă și statutul global în demența bolii Parkinson.
Efecte adverse
În studiile clinice, cele mai frecvente evenimente adverse care au condus la întreruperea tratamentului au fost greața , diareea și vărsăturile. Alte reacții adverse au inclus dificultăți de somn, crampe musculare și pierderea poftei de mâncare. Cele mai multe reacții adverse au fost observate la pacienții care au luat doza de 23 mg comparativ cu doza de 10 mg sau mai mică. Efectele secundare sunt ușoare și tranzitorii la majoritatea pacienților, durând până la trei săptămâni și, de obicei, s-au îmbunătățit chiar și cu utilizarea continuată.
Donepezilul, ca și alți inhibitori ai colinesterazei, poate provoca coșmaruri datorită activării sporite a asocierii vizuale a cortexului în timpul somnului REM . Dozarea donepezilului dimineața poate reduce frecvența coșmarurilor.
Precauții
Donepezilul trebuie utilizat cu precauție la persoanele cu boli de inimă , tulburări ale conducerii cardiace, boli pulmonare obstructive cronice , astm , aritmie cardiacă severă și sindromul sinusal bolnav .
Persoanele cu boală de ulcer peptic sau care iau AINS trebuie să utilizeze cu precauție, deoarece s-a observat un risc crescut de sângerare gastro-intestinală. Au fost observate, de asemenea, bătăi lente ale inimii și leșin la persoanele cu probleme cardiace. Aceste simptome pot apărea mai frecvente la inițierea tratamentului sau la creșterea dozei de donepezil. Deși apariția convulsiilor este rară, persoanele care au predispoziție la convulsii trebuie tratate cu precauție.
Dacă donepezilul zilnic a fost suspendat timp de 7 zile sau mai puțin, se recomandă repornirea cu aceeași doză, în timp ce dacă suspensia durează mai mult de 7 zile, se recomandă retitratarea de 5 mg pe zi.
Mecanism de acțiune
Donepezilul se leagă și inactivează reversibil colinesterazele, inhibând astfel hidroliza acetilcolinei. Aceasta crește concentrațiile de acetilcolină la sinapsele colinergice.
Mecanismul precis de acțiune al donepezilului la pacienții cu boala Alzheimer nu este pe deplin înțeles. Cu siguranță, boala Alzheimer implică o pierdere substanțială a elementelor sistemului colinergic și se acceptă în general că simptomele bolii Alzheimer sunt legate de acest deficit colinergic, în special în cortexul cerebral și în alte zone ale creierului. Se observă că formarea hipocampului joacă un rol important în procesele de control al atenției, memoriei și învățării. Doar severitatea pierderii neuronilor colinergici ai sistemului nervos central (SNC) sa dovedit a fi corelată cu severitatea afectării cognitive.
În plus față de acțiunile sale ca un inhibitor de acetilcolinesterază, donepezil a fost dovedit a acționa ca un potent agonist al σ 1 receptor (K i = 14,6 nM), și a fost demonstrat de a produce specifice antiamnestic efecte la animale , în principal , prin intermediul acestei acțiuni.
De asemenea, au fost propuse unele mecanisme necolinergice. Donepezilul reglează în sus receptorii nicotinici din neuronii corticali , adăugând proprietății neuroprotectoare . Inhibă curenții de sodiu activați de tensiune în mod reversibil și întârzie curenții de potasiu rectificatori și curenții de potasiu rapid tranzitori, deși este puțin probabil ca această acțiune să contribuie la efectele clinice.
Sinergie
S-a pretins că Donepezil acționează sinergic cu un agent numit FK962 [283167-06-6] și FK960 [133920-70-4]. {activarea potențială a neurotransmisiei somatostatinergice }
Stereochimie
Medicamentele Donepezil sunt racemate .
| Enantiomerii | |
|---|---|
-Donepezil_Structural_Formula_V1.svg) ( R ) -Donepezil |
-Donepezil_Structural_Formula_V1.svg) ( S ) -Donepezil |
Istorie
Cercetările care au condus la dezvoltarea donepezilului au început în 1983 la Eisai , iar în 1996, Eisai a primit aprobarea de la Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (USFDA) pentru donepezil sub marca Aricept , pe care a comercializat-o împreună cu Pfizer . Echipa de la Eisai a fost condusă de Hachiro Sugimoto .
Începând din 2011, Aricept a fost cel mai bine vândut tratament pentru boala Alzheimer din lume. Primul donepezil generic a devenit disponibil în noiembrie 2010 cu aprobarea USFDA a unei formulări pregătite de Ranbaxy Labs . În aprilie 2011, a doua formulare generică, de la Wockhardt , a primit aprobarea provizorie de comercializare USFDA.
Cercetare
Donepezilul a fost testat în alte tulburări cognitive , inclusiv demența corpului Lewy și demența vasculară , dar în prezent nu este aprobat pentru aceste indicații. S-a constatat, de asemenea, că Donepezil îmbunătățește apneea de somn la persoanele cu Alzheimer. De asemenea, îmbunătățește mersul la persoanele cu Alzheimer ușor.
Donepezilul a fost studiat, de asemenea, la persoanele cu insuficiență cognitivă ușoară , schizofrenie , tulburare de deficit de atenție , intervenție chirurgicală de bypass post- coronariană , insuficiență cognitivă, tulburare cognitivă asociată cu scleroză multiplă , sindrom CADASIL și sindrom Down . Un studiu Institutului Național de Sănătate de trei ani la persoanele cu insuficiență cognitivă ușoară a raportat donepezil a fost superior placebo în întârzierea ratei de progresie la demență în primele 18 luni ale studiului, dar acest lucru nu a fost susținut la 36 de luni. Într-o analiză secundară, un subgrup de indivizi cu genotipul apolipoproteinei E4 a arătat beneficii susținute cu donepezil pe tot parcursul studiului. În acest moment, donepezilul nu este indicat pentru prevenirea demenței .
ADHD
Adăugarea donepezilului cu medicamentele ADHD existente a arătat rezultate mixte. La cei cu sindrom Tourette și ADHD, donepezilul poate reduce ticurile, în timp ce nu a avut niciun efect asupra simptomelor ADHD.
Tulburare de dezvoltare generalizată
Donepezilul împreună cu alți inhibitori ai colinesterazei este sugerat ca având potențial pentru comportamente cu probleme, iritabilitate , hiperactivitate și dificultăți în comunicarea socială, care sunt de obicei observate la cei cu tulburare de dezvoltare omniprezentă , tulburare de dezvoltare omniprezentă nespecificată altfel sau tulburare a spectrului autist .
Referințe
Lecturi suplimentare
- Brenner, George D .; George M. Brenner (2000). Farmacologie . Philadelphia: WB Saunders. ISBN 978-0-7216-7757-6.
- Redactor-șef interimar Louise Welbanks. (2000). Compendiu de produse farmaceutice și specialități, 2000 (ediția a 25-a). Canadian Pharmaceutical Assn. ISBN 978-0-919115-76-7.
linkuri externe
- „Donepezil” . Portalul de informații despre droguri . Biblioteca Națională de Medicină din SUA.
- Acetilcolinesteraza: o enzimă superbă Articolul care descrie structura enzimei țintă acetilcolinesterază la PDBe