Antagonist H 2 -H2 antagonist
H 2 antagoniști , uneori denumite H2RAs și , de asemenea , numite H 2 blocante , sunt o clasă de medicamente care blochează acțiunea histaminei la histamina H 2 receptorii ai celulelor parietale din stomac . Acest lucru scade producția de acid gastric . H 2 antagoniști pot fi utilizați în tratamentul dispepsie , ulcer peptic și boala de reflux gastroesofagian . Acestea au fost depășite de inhibitori ai pompei de protoni (IPP); IPP omeprazol a fost dovedit a fi mai eficientă, atât în vindecarea și alinarea simptomelor de ulcere si esofagita de reflux decât H 2 blocantele ranitidina și cimetidina .
H 2 antagoniști sunt un tip de antihistaminic , deși în uz comun termenul „antihistaminic“ este adesea rezervat pentru H 1 antagoniști , care elibera reacții alergice . La fel ca H 1 antagonisti, unii H 2 antagoniști funcționează ca agoniști inverși , mai degrabă decât antagoniștii receptorilor , datorită activității constitutiva a acestor receptori.
Prototip H 2 antagonist, numit cimetidina , a fost dezvoltat de către Sir James negru la Smith, Kline & Franceză - acum GlaxoSmithKline - în anii 1960 mijlocul de a-târziu. A fost comercializat pentru prima dată în 1976 și vândut sub denumirea comercială Tagamet , care a devenit primul medicament de succes . Utilizarea relațiilor cantitative structură-activitate (QSAR) a condus la dezvoltarea altor agenți - începând cu ranitidina , vândută mai întâi ca Zantac , care are mai puține efecte adverse și interacțiuni medicamentoase și este mai puternică.
H 2 blocante, care termina in „-tidine“ nu sunt aceleași ca și H 1 antagoniști ai receptorilor, care simptomele alergice. Calma
Membrii clasei
- cimetidină
- ranitidină (retrasă în SUA, suspendată în UE și Australia pentru contaminare cu cancerigen în procesul de fabricație)
- famotidină
- nizatidină
- roxatidină
- lafutidină
- lavoltidină (întreruptă ca cancerigenă)
- niperotidină (retrasă pentru a provoca leziuni hepatice)
Istorie și dezvoltare
Cimetidina a fost antagonistul prototip al receptorului histaminei H 2 din care s-au dezvoltat medicamente ulterioare. Cimetidina a fost punctul culminant al unui proiect la Smith, Kline & French (SK&F; acum GlaxoSmithKline) de James W. Black , C. Robin Ganellin și alții pentru a dezvolta un antagonist al receptorilor de histamină care ar suprima secreția de acid stomacal.
În 1964, se știa că histamina stimulează secreția de acid gastric și, de asemenea, că antihistaminicele tradiționale nu au avut niciun efect asupra producției de acid. Din aceste fapte, oamenii de știință SK&F au postulat existența a două tipuri diferite de receptori ai histaminei. Ei au desemnat cel acționat de antihistaminice tradiționale ca H 1 , iar cel acționat de histamină pentru a stimula secreția de acid gastric ca H 2 .
Echipa SK&F a folosit un proces de proiectare clasic pornind de la structura histaminei. Sute de compuși modificați au fost sintetizați într - un efort de a dezvolta un model de atunci necunoscut H 2 receptor. Prima descoperire a fost N α -guanylhistamine, un H parțial 2 antagonist al receptorilor. Din acest plumb, modelul de receptor a fost in continuare rafinat, care în cele din urmă a condus la dezvoltarea burimamide , un anumit antagonist competitiv la H 2 receptorul. Burimamide este de 100 de ori mai puternic decât N α -guanylhistamine, dovedind eficacitatea sa asupra H 2 receptorului.
Potența burimamidei a fost încă prea mică pentru administrare orală. Și eforturile de îmbunătățire ulterioară a structurii, bazate pe modificarea structurii în stomac datorită constantei de disociere a acidului a compusului, au dus la dezvoltarea metiamidei . Metiamida a fost un agent eficient; cu toate acestea, a fost asociată cu nefrotoxicitate inacceptabilă și agranulocitoză . Sa propus ca toxicitatea a apărut din tiouree grupării și similare guanidină analogi au fost investigate până la descoperirea cimetidina, care ar deveni primul succes clinic H 2 antagonist.
Ranitidina (denumirea de marcă obișnuită Zantac) a fost dezvoltată de Glaxo (și acum GlaxoSmithKline ), într-un efort de a asorta succesul Smith, Kline și French cu cimetidină. Ranitidina a fost , de asemenea , rezultatul unui proces rațional de proiectare de droguri utilizand modelul de-atunci destul de rafinată a histaminici H 2 receptor și relațiile structură-activitate cantitativă ( QSAR ). Glaxo a rafinat modelul în continuare prin înlocuirea inelului imidazol al cimetidinei cu un inel furan cu un substituent care conține azot și, prin aceasta, a dezvoltat ranitidină, care s-a dovedit a avea un profil de tolerabilitate mult mai bun (adică mai puține reacții adverse la medicament ), acțiune mai durabilă și de zece ori mai mare decât activitatea cimetidinei.
Ranitidina a fost introdusă în 1981 și a fost cel mai vândut medicament pe bază de rețetă din lume până în 1988. Antagoniștii receptorilor H 2 au fost în mare parte înlocuiți de inhibitorii pompei de protoni (IPP) și mai eficienți, omeprazolul devenind cel mai vândut medicament pentru mulți ani.
Farmacologie
Cei H 2 antagoniștii sunt antagoniști competitivi ai histaminei la celulele parietale lui H 2 receptorilor . Acestea suprimă secreția normală de acid de către celulele parietale și secreția de acid stimulată de masă. Acestea realizează acest lucru prin două mecanisme: histamina eliberată de celulele ECL în stomac este blocată de legarea receptorilor H 2 ai celulei parietale , care stimulează secreția acidă; De aceea, alte substanțe care favorizează secreția de acid (cum ar fi gastrina și acetilcolina ) au un efect redus asupra celulelor parietale , când H 2 receptorii sunt blocate.
Utilizare clinică
H 2 antagoniștilor sunt folosite de medici in tratamentul asociate acidului afecțiuni gastrointestinale , incluzând:
- Boala ulcerului peptic (PUD)
- Boala de reflux gastroesofagian (GERD / GORD)
- Dispepsie
- Prevenirea ulcerului de stres (o indicație specifică a ranitidinei)
- Prevenirea pneumonitei prin aspirație în timpul intervenției chirurgicale. Antagoniștii de H 2 orali reduc aciditatea și volumul gastric și au demonstrat că reduc frecvența pneumonitei prin aspirație; cu toate acestea, acest beneficiu aspirație nu a fost demonstrat cu IV H 2 antagoniștilor.
Persoanele care sufera de arsuri la stomac ocazionale pot lua fie antiacide sau H 2 antagoniști ai receptorilor pentru tratament. H 2 antagonistii oferă mai multe avantaje față de antiacide, inclusiv o durată mai lungă de acțiune (6-10 ore vs 1-2 ore pentru antiacide), o mai mare eficacitate, și capacitatea de a fi utilizate în scop profilactic , înainte de mese pentru a reduce posibilitatea de pirozis. Inhibitorii pompei de protoni, cu toate acestea, sunt tratamentul preferat pentru erozive esofagita , deoarece acestea s- au dovedit a promova vindecarea mai bună decât H 2 antagoniștilor.
Efecte adverse
H 2 antagoniști sunt, în general, bine tolerat, cu excepția cimetidina, în care toate următoarele reacții adverse la medicament (RAM) sunt comune . Reacțiile adverse rare includ hipotensiune arterială . Reacțiile adverse rare includ: cefalee , oboseală, amețeli, confuzie, diaree , constipație și erupții cutanate. În plus, ginecomastia a apărut la 0,1% până la 0,5% dintre bărbații tratați cu afecțiuni nonhipersecretorii cu cimetidină timp de 1 lună sau mai mult și la aproximativ 2% dintre bărbații tratați pentru afecțiuni hipersecretorii patologice; la și mai puțini bărbați, cimetidina poate provoca, de asemenea, pierderea libidoului și impotența , toate acestea fiind reversibile la întreruperea tratamentului.
O trecere in revista 31-studiu a constatat ca riscul global de pneumonie este de aproximativ 1 la 4 mai mare în rândul H 2 utilizatori antagoniste.
Interacțiuni medicamentoase
În ceea ce privește farmacocinetica , cimetidina interferează în special cu unele dintre mecanismele organismului de metabolizare și eliminare a medicamentului prin calea citocromului hepatic P450 (CYP). Pentru a fi specific, cimetidina este un inhibitor al enzimelor P450 CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP3A4 . Prin reducerea metabolismului medicamentelor prin aceste enzime, cimetidina poate crește lor în ser concentrațiile la toxice niveluri. Multe medicamente sunt afectate, inclusiv warfarina , teofilina , fenitoina , lidocaina , chinidina , propranolol , labetalol , metoprolol , metadonă , antidepresive triciclice , unele benzodiazepine , dihidropiridinelor blocante ale canalelor de calciu , sulfonilureice , metronidazol , și unele medicamente de agrement , cum ar fi etanolul și metilendioximetamfemină (MDMA ) .
Cele mai dezvoltate recent H 2 antagoniștii receptorilor sunt mai puțin susceptibile de a metabolismului CYP alter. Ranitidina nu este un inhibitor CYP la fel de puternic ca cimetidina, deși împărtășește în continuare mai multe dintre interacțiunile acesteia din urmă (cum ar fi warfarina, teofilina, fenitoina, metoprololul și midazolamul). Famotidina are un efect neglijabil asupra sistemului CYP și pare să nu aibă interacțiuni semnificative.