Receptor 2 glutamat metabotropic - Metabotropic glutamate receptor 2
Receptorul de glutamat metabotrop 2 (mGluR2) este o proteină care, la om, este codificată de gena GRM2 . mGluR2 este un receptor cuplat cu proteina G (GPCR) care se cuplează cu subunitatea Gi alfa . Receptorul funcționează ca un autoreceptor pentru glutamat , care, la activare, inhibă golirea conținutului vezicular la terminalul presinaptic al neuronilor glutamatergici.
Structura
La om, mGluR2 este codificat de gena GRM2 pe cromozomul 3. Cel puțin trei izoforme care codifică proteinele sunt prezise pe baza informațiilor genomice, precum și numeroase izoforme necodificate. Proteina mGluR2 este o proteină transmembranară cu șapte treceri.
Funcţie
La om, mGluR2 este exprimat numai în creier și nu în orice alt țesut. În creier, mGluR2 este exprimat în neuroni , precum și în astrocite . Subcelular, mGluR2 este poziționat predominant la terminalul presinaptic , deși este exprimat și la terminalul postsinaptic .
Receptorii metabotropi ai glutamatului sunt o familie de receptori cuplați cu proteina G , care au fost împărțiți în 3 grupe pe baza omologiei secvenței, a mecanismelor putative de transducție a semnalului și a proprietăților farmacologice: Grupul I include GRM1 și GRM5 și acești receptori s-au dovedit a activați fosfolipaza C. Grupul II include mGluR2 (acest receptor) și GRM3 în timp ce Grupul III include GRM4 , GRM6 , GRM7 și GRM8 . Receptorii din grupele II și III sunt legați de inhibarea cascadei AMP ciclice, dar diferă prin selectivitățile lor agoniste.
Interacțiuni proteină-proteină
mGluR2 este capabil să formeze un complex heteromeric cu diverse alte GPCR-uri diferite. Un exemplu este cu izoforma mGluR4 . Heteromerul mGluR2-mGluR4 prezintă un profil farmacologic distinct de monomerii receptorului părinte. Un alt exemplu este cu receptorul de serotonină 2A (5HT2A); Vezi mai jos.
Farmacologie
Dezvoltarea modulatorilor alosterici pozitivi subtip-2-selectivi (PAM) a cunoscut un avans constant în ultimii ani. Potențierea mGluR2 este o nouă abordare pentru tratamentul schizofreniei. Pe de altă parte, antagoniștii și modulatorii alosterici negativi ai mGluR 2/3 au potențial ca medicamente antidepresive .
Agoniști
- Compusul 1d (vezi referința)
PAM-uri
- JNJ-46356479
- JNJ-40411813
- GSK-1331258
- Imidazo [1,2- a ] piridine
- 3-Aril-5-fenoximetil-1,3-oxazolidin-2-one
- 3- (Imidazolil metil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-il) metil eteri: puternic, stabil oral
- BINA : puternic; modest acum-alosteric modulator; activitate in-vivo robustă.
- LY-487.379 : lipsit de activitate ortosterică; împreună cu 3-piridilmetilsulfonamide asociate, primul potențiator selectiv de subtip-2 publicat (2003).
Antagoniști
NAM-uri
- 7,8-dicloro-4- [3- (2-metilpiridin-4-il) fenil] -1,3-dihidro-1,5-benzodiazepin-2-onă și compuși înrudiți.
- MNI-137 - 8-bromo-4- (2-cianopiridin-4-il) -1 H-benzo [b] [1,4] diazepin-2 (3H) -onă
- RO4491533 - 4- [3- (2,6-dimetilpiridin-4-il) fenil] -7-metil-8-trifluorometil-1,3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-onă
Rol în halucinogeneză
Multe medicamente psihedelice (de exemplu, LSD-25 ) își produc efectele prin legarea la complexele oligomerizate ale receptorilor 5HT2A și mGlu2. Lisurida acționează preferențial sau exclusiv asupra receptorilor 5HT2A ne-heteromerizați, care nu sunt capabili să inducă efecte psihedelice. Datorită acestui fapt, lisurida este capabilă să reducă efectele halucinogene ale acestor medicamente prin activitate antagonistă competitivă (producând efectul unui antagonist silențios în prezența acestor medicamente).
Agoniști puternici pentru fiecare subunitate a heterocomplexului 5HT2A-mGlu2R suprimă semnalizarea prin subunitatea partener și agoniștii inversi pentru fiecare subunitate potențează semnalizarea prin subunitatea partener.
Rol în infecția cu virusul rabiei
s-a constatat că mGluR2 este un receptor nou pentru virusul rabiei . Virusul are la suprafață o glicoproteină care interacționează cu receptorul. Virusul rabiei se poate lega direct de mGLuR2 și complexul receptor-virus este interiorizat în celulă împreună. Complexul este apoi transportat în endozomi timpurii și tardivi. Virusul rabiei intră în celule prin endocitoză independentă de clatrin, ceea ce ar putea sugera că mGLuR2 folosește și această cale. Este încă de clarificat dacă glicoproteina virusului rabiei poate acționa ca un PAM sau NAM și poate afecta astfel funcția receptorului.
Vezi si
Referințe
linkuri externe
- „Receptori de glutamat metabotrop: mGlu 2 ” . Baza de date IUPHAR a receptorilor și a canalelor ionice . Uniunea Internațională de Farmacologie de Bază și Clinică.
Acest articol încorporează text din Biblioteca Națională de Medicină a Statelor Unite , care este în domeniul public .