Acidemia metilmalonică - Methylmalonic acidemia

Acidemia metilmalonică
Alte nume MMA
Acid metilmalonic.svg
Acid metilmalonic
Specialitate Endocrinologie Editați acest lucru pe Wikidata

Acidemia metilmalonică , numită și acidurie metilmalonică , este o tulburare metabolică autosomală recesivă care perturbă metabolismul normal al aminoacizilor. Este un tip clasic de acidemie organică . Rezultatul acestei afecțiuni este incapacitatea de a digera în mod corespunzător grăsimile și proteinele specifice, ceea ce la rândul său duce la acumularea unui nivel toxic de acid metilmalonic în sânge.

Acidemia metilmalonică provine din mai multe genotipuri , toate formele tulburării diagnosticate de obicei în perioada neonatală timpurie , prezentând encefalopatie progresivă și hiperamonemie secundară . Tulburarea poate duce la moarte dacă nu este diagnosticată sau nu este tratată. Se estimează că această tulburare are o frecvență de 1 din 48.000 de nașteri, deși rata ridicată a mortalității în cazurile diagnosticate face dificilă determinarea exactă. Acidemiile metilmalonice se găsesc cu o frecvență egală peste granițele etnice.

Simptome și semne

În funcție de gena (genele) afectată (e), această tulburare poate prezenta simptome care variază de la ușoare la amenințătoare de viață.

Cauză

Genetic

Acidemia metilmalonică are un model autosomal recesiv de moștenire .
Acidemia metilmalonică este cauzată de un defect al enzimei metilmalonil CoA mutază dependentă de vitamina B 12 .

Formele moștenite ale acidemiei metilmalonice determină defecte ale căii metabolice în care metilmalonil-coenzima A (CoA) este transformată în succinil-CoA de enzima metilmalonil-CoA mutază.

Vitamina B 12 este, de asemenea, necesară pentru conversia metilmalonil-CoA în succinil-CoA. Mutațiile care duc la defecte ale metabolismului vitaminei B 12 sau ale transportului acestuia duc frecvent la dezvoltarea acidemiei metilmalonice.

Această tulburare are un model de moștenire autozomal recesiv, ceea ce înseamnă că gena defectă este localizată pe un autozom , iar două copii ale genei - una de la fiecare părinte - trebuie moștenite pentru a fi afectate de tulburare. Părinții unui copil cu o tulburare autosomală recesivă sunt purtători ai unei copii a genei defecte, dar de obicei nu sunt afectați de tulburare.

Nutritiv

Deși nu sunt grupate întotdeauna împreună cu versiunile moștenite, o deficiență nutrițională severă a vitaminei B 12 poate duce, de asemenea, la sindrom cu simptome și tratamente identice cu acidemiile metilmalonice genetice. Metilmalonil-CoA necesită vitamina B 12 pentru a forma succinil-CoA. Când cantitatea de B 12 este insuficientă pentru conversia cofactor metilmalonil-CoA în succinil-CoA, acumularea de neutilizate metilmalonil-CoA eventual , duce la acidemia metilmalonic. Acest diagnostic este adesea folosit ca indicator al deficitului de vitamina B 12 în ser .

Mecanism

Fiziopatologie

În acidemia metilmalonică, organismul nu poate descompune aminoacizii metionină , treonină , izoleucină și valină ; ca urmare acidul metilmalonic se acumulează în sânge și țesuturi. Celor afectați de această tulburare le lipsește fie copii funcționale, fie niveluri adecvate ale uneia sau mai multora dintre următoarele enzime: metilmalonil-CoA mutază , metilmalonil-CoA epimerază , sau cei implicați în sinteza adenozilcobalaminelor .

Metilmalonil-CoA mutaza

Se estimează că până la 60% din cazuri sunt rezultatul unei gene mutante MUT care codifică proteina metilmalonil-CoA mutaza. Această enzimă este responsabilă pentru digestia derivaților potențial toxici ai descompunerii aminoacizilor și grăsimilor menționate mai sus, în principal a colesterolului , în special această enzimă transformă metilmalonil-CoA în succinil-CoA. Fără această enzimă, organismul nu are mijloace pentru a neutraliza sau elimina acidul metilmalonic și compușii înrudiți. Acțiunea acestei enzime poate fi, de asemenea, afectată de mutații ale genelor MMAA , MMAB și MMADHC , fiecare dintre acestea codificând o proteină necesară pentru funcționarea normală a metilmalonil-CoA mutazei.

Metilmalonil-CoA epimerază

Mutațiile genei MCEE , care codifică proteina epimerază metilmalonil-CoA, denumită și metilmalonil racemază, vor provoca o formă mult mai ușoară a tulburării decât varianta de mutază metilmalonil-CoA. La fel ca mutaza, epimeraza funcționează și în descompunerea acelorași substanțe, dar într-o măsură semnificativ mai mică decât mutaza. Diferențele fenotipice cauzate de o deficiență a epimerazei spre deosebire de mutază sunt atât de ușoare încât există dezbateri în cadrul comunității medicale cu privire la faptul dacă această deficiență genetică poate fi considerată sau nu o tulburare sau sindrom clinic.

Adenosilcobalamină

Cunoscută și sub numele de vitamina B 12, această formă de cobalamină este un cofactor necesar al metilmalonil-CoA mutazei. Chiar și cu o versiune funcțională a enzimei la niveluri normale fiziologic, în cazul în care B 12 nu poate fi convertit în această formă activ, mutază va fi incapabil să funcționeze.

Progresie

Deși nu există etape distincte ale bolii, acidemia metilmalonică este o afecțiune progresivă; simptomele acestei tulburări se agravează pe măsură ce concentrația de acid metilmalonic crește. Dacă proteinele și grăsimile declanșatoare nu sunt eliminate din dietă, această acumulare poate duce la afectarea ireparabilă a rinichilor sau a ficatului și, în cele din urmă, la moarte.

Diagnostic

Una dintre, dacă nu cea mai comună formă de acidemie organică, acidemia metilmalonică nu este evidentă la naștere, deoarece simptomele nu se prezintă de obicei până când proteinele nu sunt adăugate la dieta sugarului. Din această cauză, simptomele se manifestă de obicei oricând în primul an de viață. Datorită severității și rapidității în care această tulburare poate provoca complicații atunci când este lăsată nediagnosticată, screeningul pentru acidemia metilmalonică este adesea inclus în examenul de screening pentru nou-născut.

Din cauza incapacității de a descompune în mod corespunzător aminoacizii complet, produsul secundar al digestiei proteinelor, acidul metilmalonic compus, se găsește într-o concentrație disproporționată în sânge și urină a celor afectați. Aceste niveluri anormale sunt utilizate ca principalele criterii de diagnostic pentru diagnosticarea tulburării. Această tulburare este de obicei determinată prin utilizarea unei analize de urină sau a unui panou de sânge . Prezența acidemiei metilmalonice poate fi, de asemenea, suspectată prin utilizarea unei scanări CT sau RMN sau a unui test de amoniac, cu toate acestea aceste teste nu sunt în niciun caz specifice și necesită corelație clinică și metabolică. Niveluri ridicate de amoniac , glicină și corpuri cetonice pot fi, de asemenea, prezente în sânge și urină.

Tipuri

Acidemia metilmalonică are diferite diagnostice, cerințe de tratament și prognoze, care sunt determinate de mutația genetică specifică care provoacă forma moștenită a tulburării. Următoarele sunt genotipurile cunoscute responsabile de acidemia metilmalonică:

OMIM Nume Gene
251100 tip cblA MMAA
251110 tip cblB MMAB
277400 tip cblC MMACHC
277410 tip cblD MMADHC
277380 tip cblF LMBRD1
251000 tip mut MUT

Tipul mut poate fi în continuare împărțit în mut0 și muttipuri, cu mut0 caracterizat printr-o lipsă completă de metilmalonil-CoA mutază și simptome mai severe și mut caracterizat printr-o cantitate scăzută de activitate mutazică.

S-a constatat că versiunile mut-, cblB și cblA ale acidemiei metilmalonice răspund la cobalamină. Mut0 este o variantă care nu răspunde.

Tratament

Dietetic

Tratamentul pentru toate formele acestei afecțiuni se bazează în primul rând pe o dietă săracă în proteine ​​și, în funcție de ce variantă a tulburării suferă individul, de diferite suplimente alimentare. Toate variantele răspund la izomerul levo al carnitinei, deoarece defalcarea necorespunzătoare a substanțelor afectate are ca rezultat dezvoltarea unor deficiențe de carnitină. Carnitina ajută, de asemenea, la îndepărtarea acil-CoA, a cărei acumulare este obișnuită în dietele cu conținut scăzut de proteine, transformându-l în acil-carnitină, care poate fi excretat în urină. Deși nu toate formele de metilmalonil acidemie răspund la cobalamină, suplimentele de cianocobalamină sunt adesea utilizate în tratamentul de primă linie pentru această tulburare. Dacă individul se dovedește receptiv atât la suplimentele de cobalamină, cât și la cele de carnitină, atunci poate fi posibil să ingereze substanțe care includ cantități mici de aminoacizi problematici izoleucină, treonină, metionină și valină fără a provoca un atac.

Chirurgical

Un tratament mai extrem include transplantul de rinichi sau ficat de la un donator fără afecțiune. Organele străine vor produce o versiune funcțională a enzimelor defecte și vor digera acidul metilmalonic, totuși toate dezavantajele transplantului de organe sunt, desigur, aplicabile în această situație. Există dovezi care sugerează că sistemul nervos central poate metaboliza metilmalonil-CoA într-un sistem izolat de restul corpului. În acest caz, transplantul poate să nu inverseze efectele neurologice ale acidului metilmalonic anterior transplantului sau să prevină deteriorarea creierului prin acumularea continuă.

Prognoză

Prognosticul va varia în funcție de gravitatea afecțiunii și de răspunsul individului la tratament. Prognosticul este de obicei mai bun pentru cei cu variante receptive la cobalamină și nu promite la cei care suferă de variante care nu răspund la cobalamină. Variantele mai ușoare au o frecvență mai mare de apariție în populație decât cele mai severe. Chiar și cu modificarea dietei și îngrijirea medicală continuată, este posibil să nu fie posibilă prevenirea leziunilor neurologice la cei cu acidemie care nu răspunde. Fără tratament sau diagnostic adecvat, nu este neobișnuit ca primul atac acidemic să fie fatal.

În ciuda acestor provocări, de când a fost identificată pentru prima dată în 1967, tratamentul și înțelegerea afecțiunii s-au îmbunătățit până la punctul în care nu este nemaiauzit nici măcar pentru cei cu forme care nu răspund la acidemia metilmalonică să poată ajunge la maturitate și chiar să ducă și să livreze copii. în siguranță.

Cercetare

Istorie nosologică

MMA a fost caracterizată pentru prima dată de Oberholzer și colab. în 1967.

Efecte neurologice

S-a raportat multă vreme că MMA poate avea efecte dezastruoase asupra sistemului nervos; cu toate acestea, mecanismul prin care se produce acest lucru nu a fost niciodată determinat. Publicat pe 15 iunie 2015, cercetări efectuate asupra efectelor acidului metilmalonic asupra neuronilor izolați de șobolani fetali într-un cadru in vitro folosind un grup de control al neuronilor tratați cu un acid alternativ cu pH similar . Aceste teste au sugerat că acidul metilmalonic determină scăderea dimensiunii celulare și creșterea ratei apoptozei celulare într-o manieră dependentă de concentrație, efecte mai extreme fiind observate la concentrații mai mari. Mai mult, analiza micro-matrice a acestor neuroni tratați a sugerat, de asemenea, că pe un acid metilmalonic cu nivel epigenetic modifică rata de transcriere a 564 de gene, inclusiv în cele implicate în căile de semnalizare apoptoză, p53 și MAPK.

Disfuncție mitocondrială

Deoarece conversia metilmalonil-CoA în succinil-CoA are loc în interiorul mitocondriilor , disfuncția mitocondrială ca urmare a funcției diminuate a lanțului de transport al electronilor a fost suspectată de mult timp ca o caracteristică în MMA. Cercetări recente au descoperit că la modelele de șobolani mitocondriile șobolanilor afectați de tulburare cresc la dimensiuni neobișnuite, numite megamitocondrii. Aceste megamitocondrii par, de asemenea, să aibă structuri interne deformate și o pierdere a bogăției electronilor în matricea lor internă . Aceste megamitocondrii au prezentat, de asemenea, semne ale scăderii funcției lanțului respirator, în special în complexul respirator IV care a funcționat doar cu o eficiență de aproximativ 50%. Modificări similare au fost identificate în mitocondriile unei probe de ficat îndepărtate în timpul transplantului de la un băiat de 5 ani care suferea de MMA.

Fenotip mut benign

Studii de caz recente la mai mulți pacienți care prezintă MMA mut0 care nu răspund cu o mutație specifică denumită p.P86L au sugerat posibilitatea existenței unei subdiviziuni suplimentare în MMA de tip mut. Deși în prezent nu este clar dacă acest lucru se datorează mutației specifice sau detectării și tratamentului precoce, în ciuda neresponsării complete la suplimentele de cobalamină, acești indivizi par să dezvolte o versiune în mare parte benignă și aproape complet asimptomatică a MMA. În ciuda faptului că prezintă în mod constant acid metilmalonic crescut în sânge și urină, acești indivizi au apărut în mare parte din punct de vedere al dezvoltării.

Cazuri notabile

  • Ryan Stallings, un copil din St. Louis, a fost diagnosticat în mod eronat cu otrăvire cu etilen glicol în loc de MMA în 1989, ceea ce a condus la o condamnare ilegală de crimă și condamnare pe viață pentru mama sa, Patricia Stallings .

Vezi si

Note

Referințe

Lecturi suplimentare

linkuri externe

Clasificare
Resurse externe